近年来，免疫治疗在癌症治疗领域取得了显著进展，尤其是NKT细胞（Natural Killer T cells）在抗肿瘤免疫治疗中的应用也受到越来越多的关注。早前《Frontiers in Immunology》上发表的一项研究显示，iNKT细胞治疗在肺癌患者中显示出了令人鼓舞的疗效[1]。iNKT细胞能识别特定抗原α-半乳糖甘油酰胺（α-GalCer）， 可以迅速产生大量的干扰素-γ（IFN-γ）， 增强NK细胞和CD8T细胞的肿瘤杀伤能力。
图A：NKT细胞靶向辅助细胞治疗的机制
这项研究中， 17例晚期或复发性非小细胞肺癌患者接受了iNKT+DC细胞疗法。结果显示， 60%患者高表达IFN-γ，其中位生存时间显著延长至29.3个月，而最佳支持治疗组（BSC）的中位生存时间为4.6个月（图B），这一发现为NKT细胞在肺癌治疗中的应用提供了有力证据。
图B
近期有研究发现[2]，利用荷载了 iNKT配体的抗原呈递细胞治疗NSCLC患者，可以明显提升iNKT细胞的数量和功能，特别是在治疗后第49天，观察到IFN-γ产量的峰值。再次提示活化的iNKT细胞在肿瘤治疗过程中发挥重要作用。此外，研究还指出，肿瘤微环境的变化可能影响免疫治疗的效果，这意味着在未来的治疗中，我们需要更多地考虑对肿瘤微环境的调节。
清华大学张明徽团队发现的vNKT免疫细胞亚群同时具有NK细胞的非特异性识别功能和CD8+T细胞的特异性识别功能，所以vNKT细胞的双重抗肿瘤效应，可以非常快速地杀伤肿瘤细胞。它不仅仅直接杀伤癌细胞，还可以杀伤抑制性免疫细胞（Myeloid-derived suppressor cells，MDSCs是一群来源于骨髓的异质性细胞，具备显著抑制免疫细胞应答以及负向调控免疫应答的能力。），调节癌组织内部的微环境，为实体瘤的治疗提供新的希望。同时vNKT细胞是通过采集健康人群的免疫细胞，培养扩增后回输到患者体内，因此，更易于实现治疗。
小贴士vNKT细胞与iNKT细胞的区别
iNKT细胞（不变自然杀伤T细胞）和vNKT细胞（可变自然杀伤T细胞）是NKT细胞的两种不同亚群，现在临床上常说的NKT细胞治疗，一般是指iNKT细胞，它们在T细胞受体（TCR）的多样性和特异性上有所区别：iNKT细胞表达一个相对不变的TCRα链，识别由CD1d分子呈递的特定脂质抗原。vNKT对不同类型的抗原有反应，功能更加多样，因此vNKT细胞具有强大的杀伤能力！
张明徽教授的科研案例同样证实了vNKT细胞在预防肿瘤复发和转移、延长患者生存期中的关键作用。让我们通过一个具体的案例，展示vNKT细胞治疗在非小细胞肺癌中发挥的作用。如何在与癌症的斗争中为患者带来转机。
乐和新医团队研究案例
病情概述
王女士于2020年9月出现反复咳嗽、气短不适。2020年11月3日行气管镜取病理示：“左下叶基底支”考虑为非小细胞癌。随即进行肺癌根治手术，术后病理：1、左肺下叶及肿物，紧临肺膜可见一肿物，大小5.5*5*1.3cm,肺膜局部见破损区，面积1.5*0.5cm,考虑为肠型腺癌；见脉管内癌栓。2、淋巴结转移性腺癌:“第10组淋巴结”(1/2)。免疫组化：TTF-1(-)、CK5/6(-)、P63(-)、ALK(D5F3)(-)、ALK(D5F3)Neg(阴性对照)(-)、TRK(-)。
2020年12月至2021年3月化疗4程。2022年7月1日胸腹CT示：胃小弯侧、腹膜后多发肿大淋巴结，胃小弯处为著（大小约17x12mm），较前增大，并出现坏死区，考虑转移。2022年7月15日行剖腹探查术+右半结肠切除术+腹主动脉旁淋巴结清扫术+脾门淋巴结清扫术。术后病理：淋巴结转移性腺癌，第1、3、7组淋巴结(1/5)，腹主动脉旁淋巴结(1/1)，回盲部肿物送检肠壁组织内见大量黏液，其内可见多量毛细血管生成，黏液周围见多量炎症细胞浸润伴肉芽组织反应；局灶披覆异型腺上皮，符合低级别阑尾黏液性肿瘤，病变位于阑尾开口处。
王女士在手术后1年半就发生了腹腔转移，第一次的肺癌根治手术还未完全恢复，就进行了剖腹探查手术切除了转移瘤，两次的大手术让60岁的王女士身体受到了重创，如若再发生转移将无法承受住手术创伤。为防止肿瘤复发，经过多方了解，王女士家属寻求到清华大学医学院张明徽教授团队的帮助。在详细查阅vNKT细胞治疗的展示案例后，特别希望能通过治疗终止肿瘤的进展。
张明徽教授仔细查看完王女士的病历后，给出了乐和第二诊疗建议：
1. 肺癌根治术后病理提示：出现脉管癌栓和淋巴结转移，说明癌细胞已进入血液和淋巴结，1年半后的腹腔转移证实了这一点。
2. 腹腔剖腹探查术后病理提示：有淋巴结转移，增加再次复发转移的风险。
3. 王女士在经过肺癌根治手术——化疗——腹腔转移手术治疗后，机体免疫力已严重受损，这时如果有残留的癌细胞，很容易卷土重来。
4. 在通过手术清除瘤负荷后，及时跟进vNKT细胞治疗，清除残留癌细胞有效降低肿瘤术后复发的发生率。
王女士于2022年10月3日开始行vNKT细胞治疗，截至2024年3月6日共治疗17疗程，后续将继续按计划进行治疗。在第二次转移后王女士未行术后化疗，直接跟进vNKT治疗，现已平稳度过2年，术后生存期超4年，这是vNKT细胞发挥疗效的有力证明，让我们期待后续的随访。
影像学改变
结论与点评
王女士在接受vNKT细胞治疗后，生活质量显著提升。不仅睡眠质量大幅提升，秋冬季感冒的次数也明显减少。更重要的是，她感到自己精力变充沛，日常活动更加轻松。这种全面的健康改善，让她对未来充满了希望。
术后跟进vNKT细胞治疗的重要性：
根据Zhixing Hao等人的研究发现，早期NSCLC患者外周血中发现了总淋巴细胞、T细胞、CD4+T细胞和NKT细胞的显著减少，这可能与患者手术之后系统性免疫失调和全身炎症反应综合征相关[3]。因此，术后跟进vNKT细胞治疗显得尤为重要，它不仅能够补充因疾病或手术而减少的vNKT细胞，还能够通过激活剩余的vNKT细胞，提高机体对肿瘤的免疫应答能力，降低复发风险。
淋巴结转移是肺癌最常见的转移方式，也是影响患者分期和预后的重要因素。首先原发肿瘤持续扩张，生成新的淋巴管，然后恶性肿瘤细胞利用这些淋巴结侵袭局部淋巴结，造成其他部位的转移。王女士第一次手术后的淋巴结转移和脉管癌栓是造成第二次转移的危险因素，第二次手术后仍然存在淋巴结转移情况。vNKT细胞治疗是一种比较有效的治疗方式，清除残余的癌细胞，增强患者免疫力对患者自身的疾病治疗干预有重要作用。
总之，vNKT细胞在肺癌治疗中的应用不仅为患者提供了一种新的治疗选择，更重要的是其在预防肿瘤复发中的关键作用。随着免疫治疗技术的不断进步，未来vNKT细胞治疗有望为更多癌症患者带来希望。
参考文献：
[1] Fujii S, Shimizu K, Okamoto Y, et al. NKT cells as an ideal anti-tumor immunotherapeutic[J]. Frontiers in immunology, 2013, 4: 409.
[2] Iyoda T, Shimizu K, Kawamura M, et al. Augmenting Granzyme B–Expressing NK Cells by Invariant NKT Ligand–Loaded APCs in Patients with Postoperative Early Stage Non–Small Cell Lung Cancer: Results of a Randomized Phase II Study[J]. Immunohorizons, 2023, 7(1): 1-16.
[3] Hao Z, Lin M, Du F, et al. Systemic immune dysregulation correlates with clinical features of early non-small cell lung cancer[J]. Frontiers in Immunology, 2022, 12: 754138.
撰稿人：赵团团
审核：乔佳程、王瑛、高辰
编辑/排版：赵团团
