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HCC患者四线治疗过程，最终近达CR

撰文 | 小隐

近年来，免疫药物治疗晚期肝细胞癌（HCC）的疗效已在多项试验中得到证实。比如，在IMbrave150研究结果显示，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗一线治疗晚期HCC展示出令人满意的疗效，成为一线标准治疗方案。然而，免疫治疗耐药后的治疗策略尚不明确。近些年，随着不同靶点的免疫治疗药物问世，有学者尝试在不同药物之间进行切换治疗，以解决耐药问题。

2023年3月23日，JOURNAL OF LIVER CANCER上发布了一篇案例，关于肝癌一线PD-L1单抗免疫联合治疗失败后，后线再次挑战其他免疫治疗药物，疗效几乎达完全缓解（CR）的真实病例。医学界肿瘤频道特整理病例内容，进行分享学习。

一线：阿替利珠单抗+贝伐珠单抗二线：索拉非尼+放疗三线：瑞戈非尼四线：联合方案，6个月后转移灶几乎消失欲知具体诊疗过程和“逆转结局”诊疗方案，请看下文。

一线选用阿替利珠单抗+贝伐珠单抗，治疗第四周时疾病进展

HCC是肝癌的主要组织学亚型，占原发性肝癌的90%[1]。大多数HCC在诊断时已处于晚期，无法治愈。然而，针对肝功能差、广泛转移的晚期HCC患者治疗方法有限，这部分患者很难实现痊愈。随着近年来免疫治疗药物的崛起，免疫联合方案已成为一线治疗方案，晚期肝癌迎来了新治疗选择。

文中描述的是一例44岁的男性患者，既往患者每日服用恩替卡韦（0.5mg），因占位较大的肝脏肿瘤入院就诊。核磁共振成像（MRI）显示结果为约21.9cm的浸润性HCC伴右门静脉癌栓（PVTT）的形成及多发性肺转移（图1、2A）。

图1 MRI结果

图2 胸部增强CT

检查结果显示，患者初始甲胎蛋白（AFP）水平＞100000 ng/mL，异常凝血酶原（PIVKA-II）水平为23230 mAU/mL（图3）。同时，Child-Turcotte-Pugh（CTP）评分为5分，美国东部肿瘤协作组（ECOG）评分为1分。根据患者MRI特征，巴塞罗那分期（BCLC）评估患者为晚期HCC（IV B期，T4N1M1）。

图3 血清AFP和PIVKA-II水平

IMbrave150研究结果显示，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗组 vs 索拉非尼组的12个月总生存期（OS）率为67.2% vs 54.6%，中位无进展生存期（PFS）为6.8个月 vs 4.3个月[2]。

患者根据指南推荐，一线选择阿替利珠单抗+贝伐利珠单抗的联合治疗，每三周给药一次。在治疗的第四周期时，患者肝脏核磁共振成像（MRI）显示一个略增大的累及肝脏右叶的肿块，约22.1cm（图4A）。此外，胸部电子计算机断层扫描（CT）显示，两个肺转移灶的大小较之前均增加，出现了疾病进展（图2B）。

图4 随访的肝脏MRI

二三线均使用靶向药物治疗，疗效仍欠佳

基于SHARP研究[3]以及近期临床研究[4-5]结果提示，晚期HCC患者接受索拉非尼联合放疗（RT）治疗比单独接受索拉非尼治疗有更高的1年生存率，患者二线治疗接受口服索拉非尼（400mg，每日两次），同时对PVTT进行为期12天的RT（25Gy/12 fx）（图5）。

在索拉非尼联合RT治疗2个月后，随访MRI显示患者达部分缓解（PR），AFP和PIVKA-II水平下降。然而，胸部CT扫描显示肺转移灶数量增加。

图5 随访的肝脏MRI

患者三线治疗使用瑞戈非尼（160 mg，每日1次）。接受瑞戈非尼治疗3个月后，随访MRI显示累及肝右叶肿块的动脉强化病灶几乎消失，只有一个结节性动脉强化病灶略有增加（图4C）。然而，肺部转移进展明显，胸部CT扫描显示AFP和PIVKA-II升高(图2D、E，图3)。

四线治疗选择双免疫治疗，疗效几近CR！经过讨论决定更换患者治疗方案，6个月后，患者的AFP和PIVKA-II水平恢复正常（图3），肝内肿瘤单个活灶部分略有减少，肺多发转移灶几乎消失（图2F、G，图4D）。您认为四线治疗应该如何选择用药？这一案例又给我们带来什么启示？扫描下方二维码，或点击文末“阅读原文”，查看后续治疗方案！

参考文献

[1]Villanueva A. Hepatocellular carcinoma. N Engl J Med. 2019;380:1450–1462.

[2] Finn RS, Qin S, Ikeda M, Galle PR, Ducreux M, Kim TY, et al. Atezolizumab plus bevacizumab in unresectable hepatocellular carcinoma. N Engl J Med. 2020;382:1894–1905.

[3] Llovet JM, Ricci S, Mazzaferro V, Hilgard P, Gane E, Blanc JF, et al. Sorafenib in advanced hepatocellular carcinoma. N Engl J Med. 2008;359:378–390.

[4] Chu SS, Kuo YH, Liu WS, Wang SC, Ho CH, Chen YC, et al. Effect of radiotherapy on survival in advanced hepatocellular carcinoma patients treated with sorafenib: a nationwide cancer-registrybased study. Sci Rep. 2021;11:1614.

[5]Abulimiti M, Li Z, Wang H, Apiziaji P, Abulimiti Y, Tan Y. Combination intensity-modulated radiotherapy and sorafenib improves outcomes in hepatocellular carcinoma with portal vein tumor thrombosis. J Oncol. 2021;2021:9943683.

[6]Reig M, Forner A, Rimola J, Ferrer-Fàbrega J, Burrel M, GarciaCriado Á, et al. BCLC strategy for prognosis prediction and treatment recommendation: the 2022 update. J Hepatol. 2022;76:681–693.[7] Wong JSL, Kwok GGW, Tang V, Li BCW, Leung R, Chiu J, et al. Ipilimumab and nivolumab/pembrolizumab in advanced hepatocellular carcinoma refractory to prior immune checkpoint inhibitors. J Immunother Cancer. 2021;9:e001945.[8] Roessler D, Öcal O, Philipp AB, Markwardt D, Munker S, Mayerle J, et al. Ipilimumab and nivolumab in advanced hepatocellular carcinoma after failure of prior immune checkpoint inhibitor-based combination therapies: a multicenter retrospective study. J Cancer Res Clin Oncol. 2022 Jul 21;

本文审核：徐蔚然教授

责任编辑：Sheep

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