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达拉非尼+曲美替尼正式纳入了新版国家医保药品目录，更多的患者将有机会迎来长期生存的希望。

肺癌是全球发病率第二以及死亡率第一的癌症[1]，也是我国发病率和死亡率最高的肿瘤。近年来肺癌靶向治疗迅猛发展，少见靶点屡获突破，既往“无药可用”的患者如今也迎来了针对性的治疗策略。其中BRAF突变作为非小细胞肺癌（NSCLC）备受关注的靶点之一，近些年取得了突破性的进展。达拉非尼+曲美替尼双靶治疗BRAF V600突变晚期NSCLC在国内获批不到一年就成功进入新版国家医保目录，大大提高了药物可及性，深度惠及广大肺癌少见靶点患者。

鉴于此，“医学界”特别邀请同济大学附属上海市肺科医院周彩存教授、同济大学附属上海市肺科医院周斐教授分享BRAF V600突变NSCLC诊疗相关学术见解。

有的放矢，精准施策！

BRAF精准检测至关重要

Q1： 随着精准医学的发展，越来越多的肺癌少见靶点逐渐被发现，其中BRAF是近年来备受关注的靶点之一。请问BRAF突变的类型有哪些？在NSCLC中的发生情况如何？

周彩存教授：BRAF突变按照信号机制和激酶活性分为三种类型，分别为 I类突变、II类突变和III类突变，其中最常见的是I类突变，包括V600E/K/D/R等。整体而言，在NSCLC中，BRAF突变率为2%~4%。我国学者进行的一项回顾性研究中，对8405例NSCLC患者进行二代测序（NGS）检测，研究结果显示，BRAF突变频率为2.8%，其中I类突变最为常见。虽然BRAF突变是一类少见突变，但是基于我国庞大的肺癌人群，患者数量也不在少数。因此，希望这部分患者能够得到精准的治疗。

Q2： 精准检测是精准治疗的前提，结合国内外指南推荐，哪些肺癌患者应进行BRAF检测？

周彩存教授：精准靶向治疗是目前NSCLC，尤其是中晚期NSCLC治疗的主要手段之一。精准治疗的前提是精准检测。美国国家综合癌症网络（NCCN）和欧洲肿瘤内科学会（ESMO）指南一致推荐所有晚期或转移性NSCLC患者均应进行基因检测，其中也包括BRAF分子检测。国内的《中华医学会肺癌临床诊疗指南（新版）》、《中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌诊疗指南2022》和《非小细胞肺癌分子病理检测临床实践指南（2021版）》也一致推荐所有不可手术Ⅲ期及Ⅳ期NSCLC患者均应进行BRAF分子检测。

优效选择！达拉非尼+曲美替尼真实世界证据充分，增添临床用药信心

Q3： 达拉非尼+曲美替尼方案是我国首个且目前唯一获批用于BRAF V600突变晚期NSCLC的治疗方案。除了随机对照试验（RCT）外，近年来真实世界证据（RWE）也越来越受到重视。请问达拉非尼+曲美替尼治疗BRAF V600突变晚期NSCLC在真实世界研究中的表现如何？

周斐教授：既往BRAF V600突变人群的治疗手段非常有限，临床上亟需更加高效精准的治疗方案。达拉非尼+曲美替尼方案从上市以来到纳入医保目录只经历了不到一年的时间，这也从侧面说明了该方案确实取得了很好的临床数据。在多项真实世界研究中，该方案的疗效也不断得到验证，进一步夯实了其治疗优选地位。

首先是一项法国真实世界研究，其中纳入40例BRAF V600E突变NSCLC患者，达拉非尼+曲美替尼治疗的中位无进展生存期（PFS）为16.8个月，中位总生存期（OS）为21.8个月[2]。另外，在2021年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会公布了一项真实世界研究，从数据库6万多例NSCLC患者中筛选出140例BRAF V600突变患者，对比不同一线治疗方案。结果显示，接受达拉非尼+曲美替尼双靶治疗的患者OS最优，高达29.3个月，免疫联合化疗疗法延长近1年、较免疫单药延长超1.5年[3]。

除此之外，IFCT-2004真实世界研究中，入组了来自32个国家54个中心的163例BRAF V600E突变的NSCLC患者，其中44例患者一线使用达拉非尼+曲美替尼，结果显示客观缓解率（ORR） 高达82.9%，中位OS超2年[4]。

还有一项对BRAF V600E突变晚期或转移性NSCLC患者的荟萃分析，使用达拉非尼+曲美替尼方案与化疗、免疫、支持治疗作为二线及以上方案进行随机试验。结果显示，与多西他赛相比的所有方案中，达拉非尼联合曲美替尼方案在ORR、疾病控制率（DCR）、6个月PFS和1年OS数据对比中均显示出最佳疗效[5]。

无论在随机对照试验中，还是真实世界研究中，达拉非尼+曲美替尼方案均展现出优异的疗效数据，两者互相验证，为我们在临床实践中的药物选择增添了信心和底气。

达拉非尼+曲美替尼跻身医保，助力更多肺癌患者获得精准治疗

Q4： 达拉非尼+曲美替尼治疗BRAF突变晚期NSCLC获得了国内外权威指南的一致推荐，且目前已经纳入了新版国家医保药品目录，请问您如何看待这对临床实践的意义及影响？

周彩存教授：晚期NSCLC进入精准个体化治疗阶段以后，部分患者得到了显著的生存延长，尤其是少见靶点的患者。BRAF V600突变患者在靶向治疗到来之前，可选择的治疗手段非常局限，且预后较差。自从达拉非尼+曲美替尼方案获批进入临床以后，这部分患者才真正意义上得到了精准靶向治疗。该方案目前也获得了国内外指南的一致推荐，作为晚期BRAF V600突变阳性NSCLC的标准治疗方案之一。此次达拉非尼+曲美替尼肺癌适应症纳入新版国家医保药品目录，意味着更多的患者将有机会取得良好的生存获益，对于推动肺癌的慢病化管理意义重大。

求知不断，探索不止，攻克更多精准治疗难题

Q5： 您认为在BRAF突变NSCLC的治疗过程中，未来还有哪些问题需要探索？

周斐教授：BRAF突变在NSCLC患者中的占比为2%～4%，属于少见突变。这部分患者如果要开展大型III期对照临床研究，是非常困难的，因此目前的数据多数来源于I期～II期的小样本研究数据。从现有数据来看，BRAF突变晚期NSCLC患者通过靶向治疗取得了非常良好的疗效。

针对未来的探索方向，首先需要了解靶向治疗是否可以用于更早期的患者，如BRAF V600突变早期患者辅助/新辅助治疗。在临床实践中，我们也尝试了将达拉非尼+曲美替尼用于BRAF V600突变早期患者的新辅助治疗，治疗后肿瘤明显退缩，使患者获得了根治性手术的机会，但是大规模用于临床仍需要进一步的数据支持。此外，BRAF靶向治疗的耐药机制，以及免疫治疗、化疗和抗血管生成治疗与靶向治疗的联合是否能够解决耐药问题等，都是未来有待探索的方向。

Q6： 请问今后肺癌少见靶点突变诊疗有哪些探索方向？有哪些待完善的工作？

周彩存教授：随着精准医学的发展，我们发现的少见靶点越来越多，但是目前临床肿瘤专科医生对于少见靶点的检测意识仍然不够强，基因检测手段有限，对于未知的突变我们还需要进行更充足的探索和准备。首先，二代测序（NGS）检测能够能够尽可能地捕捉标本中的信息，从而让我们更全面地了解少见靶点，因此临床上对于初诊的晚期肺癌患者，在条件允许时应尽量开展NGS检测。

对于不同的少见靶点突变，未来我们仍需进一步细化不同治疗方案的获益人群。比如对于不同BRAF突变亚型的治疗，希望能够越来越精准化。此外，我们还需要探索靶向治疗耐药后的应对策略，比如达拉非尼+曲美替尼方案耐药后，可能需要通过再次的基因检测来了解其可能发生的在靶突变、脱靶突变以及其他耐药突变模式，并基于基因检测结果来进行更有针对性的治疗。同时，对于靶向治疗过程中发生的不良反应，未来也需要不断加强认识，及时发现和管理，确保治疗的顺利实施。

参考资料：[1].Sung H, Ferlay J, Siegel R L , et al. Global cancer statistics 2020: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin, 2021, 71(3): 209-249.[2].Auliac J B , Bayle S , Do P , et al. Efficacy of Dabrafenib Plus Trametinib Combination in Patients with BRAF V600E-Mutant NSCLC in Real-World Setting: GFPC 01-2019.[J]. Cancers, 2020(12).[3].Melosky B, Knoll S M, Souef I S, et al. 1260P Clinical outcomes of patients with BRAFv600-mutated metastatic NSCLC (mNSCLC) receiving first-line (1L) dabrafenib-trametinib vs other standard of care in real-world practice[J]. Annals of Oncology, 2021, 32: S988.[4].ASCO 2022 POSTER 9082P[5].Li J , Medha S , Zhao J , et al. Comparative Efficacy of Treatments for Previously Treated Advanced or Metastatic Non-Small-Cell Lung Cancer: A Network Meta-Analysis[J]. Advances in Therapy, 2018, 35.

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