提到益生菌，相信大家对此并不陌生。生活中最常见的莫过于酸奶、乳酸菌饮品等，甚至有些人会主动去购买一些益生菌补剂。但一直以来，对益生菌的看法两极分化严重——有些观点极端地吹捧益生菌能“包治百病”，防腹泻便秘、防治高血压、降低胆固醇、增强抵抗力等，听上去神乎其神；但此前，首医校长饶毅曾声称“全中国现在推广的益生菌无一不是假药”，在他看来，现在市面上推出的益生菌多少有些“一无是处”了。客观来讲，益生菌无用论和万能论都有些“偏激”。益生菌，从其名字便可以看出，是一类有益于宿主健康的菌群。更详细来看，依据《中国营养学会益生菌与健康专家共识》中给出的定义，益生菌是指当给予一定数量时，能够给宿主带来健康益处的活的微生物。它们具有预防和改善腹泻、促进肠蠕动和营养物质吸收、调节免疫力等多种功能。所以，饶毅校长怒踩的并非益生菌“本身”，而是市售益生菌产品。但近日来自多伦多大学的研究团队却颠覆性地发现，常见益生菌之一的乳杆菌能将膳食中的色氨酸代谢为吲哚，增加肿瘤相关巨噬细胞的活性，从而抑制肿瘤免疫，促进胰腺导管腺肿瘤的生长。该研究发表在Cell子刊《免疫》（Immunity）杂志上。万万没想到，鼎鼎大名的益生菌乳杆菌，竟成了肿瘤的帮凶？这其中有何缘由呢？

微生物能够促进或抑制癌症，并非新闻。先前的人群试验显示，长期胰腺导管腺癌（PDAC）的幸存者中，微生物群多样性的增加，与存活率以及肿瘤微环境（TME）的免疫学特征有关。当将长期存活者的粪便微生物移植到小鼠模型中，能够减少其肿瘤的大小。基于这些发现，研究者开始思考：在PDAC的发生过程中，是否有微生物发挥了作用？为了回答上述问题，第一步需要探明的是：PDAC究竟是如何发生的。通常来看，巨噬细胞属于免疫细胞的一种，参与先天性免疫和细胞免疫。但肿瘤相关的巨噬细胞（TAM）则是另一回事，先前的研究显示，肿瘤组织中浸润的巨噬细胞是PDAC免疫浸润的主要组成部分，为肿瘤生长提供了基质支持，甚至能发挥抵抗化疗的作用。具体来说，研究者使用RNAseq比较了肿瘤内巨噬细胞和普通巨噬细胞的转录组差异后，发现：与正常巨噬细胞相比，PDAC TAM有880个基因的表达出现了增加，包括原肿瘤基因Arg1、Nos2和Cd274等。除此之外，多组学基因富集分析（iGSEA）显示，TAM中芳香烃受体（AhR）活性明显增加，其中AhR响应基因Cyp1b1的表达也有所增加。AhR是色氨酸代谢产物的传感器，也是一种有效的免疫调节剂。

巨噬细胞中敲除AhR导致PDAC TME中TAM和CD8+ T细胞的炎症极化研究者定位到了在PDAC的发生过程中发挥着极为重要作用的一员大将——AhR。AhR是TAM前肿瘤表型的关键驱动因素，具有免疫调控作用，是抑制肿瘤免疫、促进腺癌生长的关键因素。相反，在AhR缺陷小鼠中，有416个基因的表达出现了变化，包括Arg1和Ido1的表达减少，即免疫调节转录特征下降；Il1b、Gzb和MHCII基因表达的增加，意味着更高的促炎性。此外，当TAM缺乏AhR的情况下，T细胞激活增加，小鼠的肿瘤重量和侵袭性腺癌程度均出现了下降。由此可见，TMA缺乏AhR能够有效减少多个PDAC肿瘤模型的负担，生存曲线也显示AhR缺陷小鼠具有更好的存活情况。

AhR的药物抑制促进了TME的炎症，改善了对免疫治疗的反应定位到AhR之后，下一件更重要的事，便是找到TME中激活AhR的源头。由于AhR是哺乳动物和细菌代谢氨基酸Trp所产生配体的受体，于是研究者重点探究了这些途径，试图从其中找到一丝端倪。考虑到乳酸杆菌是肠道共生菌，具有通过Trp代谢产生吲哚的能力，那么乳杆菌是否会在AhR发挥作用的过程中发挥特定的作用呢？有意思的是，研究者发现，在使用抗生素氨苄西林（Amp）的情况下，乳杆菌受到明显抑制；与此同时，小鼠体内的肿瘤重量也有所减轻。具体来说，Amp处理下，TAM中AhR反应基因（Cyp1a1、Cyp1b1和Cyp1a2）表达明显减少，即AhR转录活性受到抑制。简而言之，使用Amp抑制乳杆菌后，有效提高了细胞中的免疫应答效果，从而抑制了肿瘤的生长。

产生吲哚的微生物群驱动TME中的免疫抑制（1）紧接着，研究者测试了4种常见乳杆菌促肿瘤生长的作用力。结果显示，L. reuteri和L. murinus能够产生吲哚乙酸（IAA）和吲哚乳酸（ILA），这两种产物均能激活AhR，发挥促肿瘤的作用。其中，L. murinus的效果更为明显。于是，研究者在植入PDAC肿瘤前采用L. murinus灌胃了无菌小鼠。结果不出所料，与对照组相比，灌胃L. murinus的小鼠有着更大的肿瘤，可见L. murinus促进了PDAC肿瘤的生长。深层原因在于，L. murinus的存在增加了AhR活性，甚至促进了促癌基因Arg1、Ido1和Il10的表达。

产生吲哚的微生物群驱动TME中的免疫抑制（2）总结来说，肿瘤相关巨噬细胞的AhR活性主要依赖于吲哚，而乳杆菌能将膳食中的色氨酸代谢为吲哚。比如，常见的乳杆菌L. murinus不仅会促进肿瘤生长和抑制肿瘤免疫，甚至还会增加部分促癌基因的表达。

当然，也不必把益生菌一棒子打死。本研究是给大家提了个醒，非必要情况下不用补充益生菌。益生菌不一定等价于健康，可别聪明反被聪明误啦！

作者：Swagpp

来源：梅斯医学