肺癌仍然是世界癌症相关死亡的主要原因，这个类型的恶性肿瘤有较大概率的患者存在EGFR基因突变，这个类型的突变靶向药是比较多的，EGFR基因突变的19号外显子非移码缺失突变，21号外显子L858R点突变都是被规划为常见基因突变。这两个基因突变位点占EGFR所有突变的90%，靶向药的治疗策略很大程度上也是围绕这两个突变展开的。
尽管我们有了靶向药，但是靶向药一直困扰我们的问题是耐药，比如EGFR基因的T790M突变，第一代和第二代靶向药耐药往往就可以使用第三代靶向药奥希替尼，以应对出现的T790M。但是除去我们已经知道的耐药基因突变位点，总是会有一些新的耐药位点出现，这些新的耐药突变位点我们往往需要有个认识和熟悉的过程，今天给大家介绍的是一个最新刊例的报道：Y891D这个位点是如何导致耐药的问题。
参考文献刊例示意图
一、转移到脑，靶向治疗后还能手术？相比EGFR基因的19号外显子缺失突变，L858R突变的患者使用靶向药的无进展生存期相对较短，所以一般将19del称之为黄金突变。但是L858R尽管相比19del弱了一点，但是相比其他罕见突变还是要好很多。咱们从下面的案例来了解下这个突变以及新出现的Y891D。
一名62岁的白人男性因为持续头痛而就诊，这个患者没有吸烟史。但是在头部CT和脑部核磁检查显示有脑部病灶，身体的CT影像学检查显示出右上叶肺部有3.2厘米的肿块。右肺门淋巴结有1.1厘米的肿块。这个患者接受了左侧枕下颅骨切除术，病理显示为转移性肺腺癌，其中PD-L1表达为60%，基因检测分析发现为EGFR基因的L858R突变、Y891D突变。相应的血液基因检测分析循环肿瘤DNA没有检测到突变。
患者治疗期间的相关检查
这个患者开始接受第三代靶向药奥希替尼治疗，治疗6周后重复胸部CT显示肺部肿瘤病灶从3.2厘米缩小至2.6厘米。6周以后发现肿瘤没有进一步的变化。由于一线全身治疗3个月没有出现进展的寡转移非小细胞肺癌，通过局部放疗或手术可以改善无进展生存期和总生存期，所以在奥希替尼治疗12周后，由于没有其他部位出现病灶的证据，这个患者被施行了右上肺叶切除术来切除原发病灶，病理检查发现为2.5厘米的中分化腺癌，肿瘤坏死。右肺门和纵膈淋巴结也没有转移证据。
患者在手术之后继续使用奥希替尼治疗，在经过总共30个月的奥希替尼治疗后，右肾上腺出现了肿块，经过活检发现了为复发的肺腺癌。重新基因检测证实是L858R和Y891D突变，后来患者因为转移到脑和脑膜而去世。
二、注意Y891D突变在上面的案例里，我们看到在欧美也有这种晚期肺癌争取手术的机会，患者因此受益于靶向治疗，30个月病情无进展，这远超于晚期肺癌一线使用奥希替尼中位无进展生存期18.9个月。这里研究文献着重强调了Y891D突变，患者在还没有靶向药治疗之前就发现了这个突变，之前有报道第一代靶向药治疗期间会出现这个耐药突变，进而导致患者对靶向药耐药。体外试验证实，如果存在这个基因突变，第一代和第二代靶向药的疗效都是不理想的。
Y891D突变影响EGFR的折叠
尽管Y891D不会显著改变EGFR蛋白和靶向药的结合，但是会导致一些错误的蛋白折叠，这里就比较学术了，大家只需要记住靶向治疗期间进行基因检测，一定注意理解自己的基因检测报告，对于出现Y891D这种情况，就不要从第一代或第二代靶向药吃起了。
欢迎大家关注癌度，了解最新的肿瘤诊疗信息！
参考文献：
Daniel S. Lenchner et al., A destabilizing Y891D mutation in activated EGFR impairs sensitivity to kinase inhibition, npj Precision Oncology volume 8, Article number: 3 (2024).
