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1、全球研发格局2、国内LAG-3研发分析3、LAG-3赛道发展机会

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全球研发格局

根据不完全统计，目前全球总共有65款开发阶段的靶向LAG-3药物，目前仅有BMS的relatlimab、默沙东的favezelimab和MacroGenics的双抗tebotelimab三款抗体进入III期临床，余下多款在研产品尚处于早期临床或临床前研究阶段，见图1。

靶向LAG-3药物的临床实验多集中在安全性与剂量探索的泛癌种的早期研究，汇总分析已有明确适应症的的临床试验可以发现，LAG-3药物在黑色素瘤、淋巴癌、肺癌的临床研究数量较多，同时在乳腺癌、肝癌、结直肠癌、胃癌等多个大癌种亦有布局。

图1 不同开发阶段LAG-3候选药物分布与不同适应症的临床试验数量（来源：clinicaltrials，丰硕创投整理）

在BMS、默沙东、信达开展的临床试验中，包括联合PD-1抗体用于黑色素瘤、NSCLC新辅助及辅助治疗（NCT05002569、CTR20212389），以及NSCLC、SCLC、肾细胞癌的一线治疗（NCT04623775、CTR20211915、NCT04626479）等多个应用于癌症前线治疗的研究。

此外，BMS以及Macrogenics公布的早期研究数据（资料1、资料2）也表明，LAG-3抗体（单药或联用）对于PD-1/L1耐药的黑色素瘤、NSCLC的患者同样产生疗效，具备PD-1/L1耐药后治疗的潜力。

同时，横向对比不同免疫检查点研发情况，在临床研究相对成熟的5个靶点中，相比于竞争白热化的PD-1/L1、CTLA-4赛道，LAG-3靶点处于开发早期，当前的竞争环境更为友好。

图2 不同检查点在研药物以及临床研究数量（来源：clinicaltrials，丰硕创投整理）

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国内LAG-3研发分析

国内共有12款LAG-3抗体产品进入临床（3款来自外企、1款引进双抗、8款国内产品），当前国内LAG-3研究大多处于早期I期或I/II期临床，另外还有5款临床前研究的抗体。

信达同时布局了LAG-3单抗与LAG-3/PD-L1双抗两款产品，LAG-3单抗在今年ASCO上公布I期临床数据。相比之下，其双抗IBI323更有看点，除了阻断PD-L1/PD-1和LAG-3/MHC-II的相互作用激活T细胞的作用外，还具有拉近肿瘤细胞（表达PD-L1）和免疫细胞（表达LAG-3）的作用，对于T细胞清除肿瘤细胞更为有利（参考：资料3）。IBI323在临床前研究中展示出双抗1+1＞2的抗肿瘤作用，目前已进入I期临床研究。

恒瑞SHR-1802在2020年进入I期临床。近日恒瑞SHR-1802+法米替尼+卡瑞丽珠单抗三药组合治疗晚期实体瘤临床获批。近一年来，法米替尼联合卡瑞利珠单抗在多个适应症获批开展临床，好消息不断，SHR-1802依靠这一用药组合有望在国内LAG-3赛道上加速发展。

12月14日，百济以2000万美元首付款（总额7.7亿美元）获得维立志博LAG-3单抗LBL-007全球授权，与信达、恒瑞在LAG-3赛道再度会战。LBL-007的I期临床研究表明，在18例经历≥2种标准治疗失败的晚期实体瘤中，没有出现DLT事件，安全性良好，DCR=66.7%（9/15）。

再鼎引进Macrogenics LAG-3/PD-1双抗Tebotelimab（MGD013），在临床上具有一定领先优势。MGD013是利用Macrogenics公司的DART®平台开发的双特异性抗体，旨在提高分子稳定性，延长抗体的半衰期。MGD013在2020 ASCO、SITC 2020上公布了I期临床数据，在小规模患者中观察到早期活性与可接受的安全性。目前，再鼎在国内开展了MGD013单药，以及联合HER2抗体（HER2+ GC/GEJ，II/III期）、PARP抑制剂（晚期GC、TNBC、胆管/胆囊癌等）、VEGFR2抑制剂（肝细胞癌）等多个临床研究。

图3 国内LAG-3抗体数据对比（来源：官方公布资料，丰硕创投整理）

根据已有的临床数据来看，在研的LAG-3药物患者依从性与安全性较好，因此在药物联用上有更大可能性。国内LAG-3的研发基本都在同一起跑线，目前几家代表企业LAG-3的开发思路基本一致，均是与自家的拳头抗癌产品的联用，寻找疗效更好的抗癌药物组合。恒瑞、信达、百济是联用PD-1，再鼎既有与美国临床同步联用HER2单抗，也有与拳头产品尼拉帕利联用。

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LAG-3赛道发展机会

相比于PD-1、CTLA-4赛道的激烈竞争，国内LAG-3研发属于早期阶段，市场参与者尚少，意味着开发成功企业将得到更丰厚的回报。在我们的上一篇文章“LAG-3理想中蓝海市场，能否不负众望？”中已经说明了LAG-3联合用药的潜力。通过与PD-1/L1等研发成熟药物联用，LAG-3有望加速进入黑色素、肺癌等癌种的一线疗法，以及新辅助/辅助疗法的大市场。目前LAG-3的开发策略以与PD-1/L1的联用组合为主，同时也有VEGFR、HER2等大靶点联用研究，伴随企业研究的不断深入，LAG-3靶向药物逐步走向成熟，未来市场拥有广阔的前景。

结语

PD-1/L1和CTLA-4的检查点免疫疗法彻底改变了癌症治疗，LAG-3作为极具市场潜力的靶点，目前还未有药物上市。百时美施贵宝已经递交第一款LAG-3抗体的上市申请，同时针对relatlimab开展了覆盖十数个不同适应症的31项临床试验。这一点似乎在暗示，面对抗癌症成熟靶点竞争日趋激烈的现状，敢为人先才有资格成为真正的先驱者。

声明：以上内容仅供参考，不构成投资建议。

参考资料

1、Phase1/2a data demonstrate encouraging activity of anti-LAG-3 (BMS-986016) andOpdivo combination in heavily pretreated advanced melanoma patients who wererelapsed or refractory on anti-PD-1/PD-L1 therapy. (2017 ASCO)

2、A Phase 1,First-in-Human, Open-Label, Dose Escalation Study of MGD013, a Bispecific DART® Molecule Binding PD-1 and LAG-3 in Patients with Unresectable orMetastatic Neoplasm.（2020 ASCO）

3、PD-L1/LAG-3 bispecific antibody enhances tumor-specific immunity.

丰硕创投

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