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吡咯替尼+卡培他滨治疗HER2阳性MBC的OS近5年，突破已报道二线治疗研究获益高度。

2023年3月，《Nature》子刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》（影响因子38.104）发表了一项由中国医学科学院肿瘤医院徐兵河院士和马飞教授牵头开展的在中国国家癌症中心接受吡咯替尼联合卡培他滨治疗的HER2阳性转移性乳腺癌（MBC）患者的3项临床研究的汇总分析结果，数据显示[1]，吡咯替尼+卡培他滨相比拉帕替尼+卡培他滨显著改善HER2阳性MBC患者的中位PFS（22.0个月vs 6.9个月）和中位OS（59.9个月vs 31.2个月），近5年的OS获益有效填补了既往III期PHEOBE研究尚未公布OS数据的空白，并且也为吡咯替尼二线治疗HER2阳性MBC增添了有力循证。医学界肿瘤频道特邀马飞教授分享该研究成果，并阐述对于吡咯替尼二线治疗HER2阳性MBC的价值，以及HER2阳性MBC用药排兵布阵的考量。特将精彩内容梳理如下，以飨读者。

近期，基于吡咯替尼+卡培他滨治疗HER2阳性MBC的三项临床研究的汇总分析成果荣登《Nature》子刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》，吡咯替尼再获殊荣，备受领域学者重点关注。作为该研究的主要牵头者之一，马飞教授重点阐述了开展该研究的初衷和背景。

马飞教授指出，在HER2阳性MBC治疗领域中，小分子TKI类药物扮演着重要角色，并且与可逆性TKI类药物（如拉帕替尼）相比，不可逆泛HER TKI类药物（如奈拉替尼和吡咯替尼）针对HER家族表现出更完全的抑制作用和令人鼓舞的抗肿瘤活性。但是目前而言，不可逆TKI类药物在HER2阳性MBC中的总生存数据相对有限，例如在III期NALA研究[2]中，针对既往接受过2种抗HER2治疗方案后疾病进展的患者，奈拉替尼+卡培他滨相比拉帕替尼+卡培他滨，能显著改善患者的中位PFS（8.8个月 vs 6.6个月，p=0.0003），但奈拉替尼带来的2.2个月的PFS改善并未转化为OS（24.0个月 vs 22.2个月，p=0.2086）的显著获益。

吡咯替尼作为一种新型不可逆TKI，可强效靶向作用于EGFR/HER1、HER2和HER4，在其I期至III期临床研究的HER2阳性MBC患者中均有良好表现，并且基于III期PHOEBE研究成果，奠定了吡咯替尼+卡培他滨二线治疗的标准地位。根据该研究的期中分析（截止日期为2019年3月31日）数据[3]，尽管吡咯替尼+卡培他滨组的中位PFS具有显著获益（12.5个月 vs 6.8个月，p<0.0001）,但由于随访时间不足，其中位OS仅表现出改善趋势。后续在2021年SABCS大会上公布了PHOEBE研究的OS更新结果（截止日期2021年3月31日）[4]，与拉帕替尼+卡培他滨相比，吡咯替尼+卡培他滨显示出具有统计学意义的OS改善（NA vs 26.9个月，p=0.02），但仍未公布确切OS获益数据。

最后，马飞教授强调：“总体而言，对于小分子TKI类药物能否将PFS真正转化为OS获益，临床专家尚存疑惑。在此背景下，我们这项研究应运而生，通过总结在中国国家癌症中心接受吡咯替尼+卡培他滨治疗的HER2阳性MBC患者的临床试验数据，以进一步评估不可逆TKI吡咯替尼治疗HER2阳性MBC的OS获益。”

这项研究纳入了吡咯替尼+卡培他滨的I期研究 (NCT02361112)、关键II期研究(NCT02422199)和III期PHOEBE研究(NCT03080805)数据进行总结和分析[1]。在这3项试验的汇总分析中，吡咯替尼+卡培他滨队列共入组36例患者，拉帕替尼+卡培他滨队列共入组29例患者，两个队列的年龄分布、转移部位、激素受体（HR）状态、既往化疗和既往曲妥珠单抗治疗的基线特征一致。PFS的中位随访持续时间为69.3个月，OS的中位随访持续时间为69.3个月，吡咯替尼+卡培他滨队列19例（52.8%）和拉帕替尼+卡培他滨队列22例（75.9%）患者报告死亡事件。在数据截止日期时（2021年12月），试验队列中共有7例患者仍在接受治疗，并且这些患者全部来自吡咯替尼组，其中2例来自I期试验，1例来自关键II期试验，4例来自PHOEBE III期试验。

观察到吡咯替尼+卡培他滨组患者的中位PFS长达22.0个月，显著优于拉帕替尼+卡培他滨组的6.9个月[HR=0.193（95%CI:0.101-0.369），P < 0.001]，并且中位OS长达近5年，显著降低疾病死亡风险50.2% [59.9个月vs 31.2个月，HR=0.498（95 CI:0.262-0.945），P = 0.033]。亚组分析显示：

内脏转移患者与总人群具有一致生存获益趋势（中位PFS，22.1 vs 5.5个月，P < 0.001；中位OS，59.9 vs 30.8个月，P = 0.031）。

按照HR状态分层的亚组分析中，HR阳性和HR阴性患者接受吡咯替尼+卡培他滨治疗在PFS方面均显著获益（HR阳性MBC：19.2 vs 5.5个月，P<0.001；HR阴性MBC：22.1 vs 6.9个月，P=0.001）。并且在HR阳性MBC亚组患者中也观察到显著的OS获益（70.5 vs 27.0个月，P=0.016），但HR阴性亚组中，吡咯替尼相比拉帕替尼的OS结果未见显著差异（59.9 vs 43.8个月，P=0.440）。

无论既往是否接受过曲妥珠单抗治疗，吡咯替尼+卡培他滨队列的中位PFS均显著延长（既往接受过曲妥珠单抗治疗的患者，16.5 vs 6.9个月，P<0.001；既往未接受过曲妥珠单抗治疗的患者，27.5 vs 5.5个月，P=0.004），但OS未达到显著差异（既往接受过曲妥珠单抗治疗的患者，47.1 vs 32.3个月，P=0.170；既往未接受过曲妥珠单抗治疗的患者，59.9 vs 15.2个月，P = 0.104）。

针对上述疗效数据，马飞教授指出，目前吡咯替尼的关键性III期PHOEBE研究中，尚未公布中位OS数据，而基于吡咯替尼的I期、II期、III期研究展开的汇总分析表明，吡咯替尼+卡培他滨治疗HER2阳性MBC患者，获得了近5年的中位OS，有效填补了上述空白，并且正面解答了不可逆小分子TKI能否将PFS成功转化为OS获益的疑惑。不仅如此，这也是目前已报道的HER2阳性MBC治疗研究中的最长OS，为吡咯替尼二线治疗增添了新的循证证据，进一步夯实了其晚期二线治疗地位。

近年来，抗HER2治疗药物的发展十分迅猛，除了小分子TKI之外，ADC药物同样备受关注，关于HER2阳性MBC的二线治疗排兵布阵，马飞教授分享了自己的用药考量。

在药物疗效方面，吡咯替尼凭借III期PHOEBE研究的惊艳成果，成为国内三大权威指南共同推荐的晚期二线标准治疗选择。并且上述三项研究的汇总分析表明，吡咯替尼能为HER2阳性MBC患者带来近5年的中位OS，数据相当惊艳。在ADC药物选择中，EMILIA研究表明，T-DM1二线治疗的中位OS仅为29.9个月[5]，其桥接研究ELAINA的OS结果为33.2 vs 40.0个月[6]；而T-DXd的DESTINY-Breast03研究尚未公布确切的OS数据[7]。虽然没有吡咯替尼与ADC药物的头对头对比研究，但是基于目前的研究进展来看，吡咯替尼的生存优势或能给到临床上一定的用药参考。

在安全性方面，吡咯替尼的主要不良反应为腹泻，但大多可防可控，且临床上已经积累了丰富的不良反应管理经验。而ADC类药物的血液学毒性较为明显，需要临床上重点关注。

不仅如此，HER2阳性乳腺癌容易发生脑转移，而TKI作为小分子药物，从作用机制上看，更容易穿透血脑屏障发挥颅内抗肿瘤活性，目前已经在HER2阳性乳腺癌脑转移治疗中积累了丰富的循证证据，因而，对于HER2阳性乳腺癌合并脑转移患者的二线治疗选择，吡咯替尼或可成为优选。

从药物可及性上看，吡咯替尼作为国产原研1.1类创新药，早在2018年就已经获得国家药监局附条件批准上市，并于2019年被纳入国家医保目录，患者治疗可负担性大大提高。

此外，对于吡咯替尼治疗后进展的患者而言，考虑到TKI和ADC药物作用机制不同，二者序贯使用不存在交叉耐药，并且既往T-DM1的TH3RESA研究，以及T-DXd的DESTINY-Breast01、DESTINY-Breast02等后线治疗研究均纳入TKI经治患者，而后续接受ADC类药物同样获益明显，提示吡咯替尼序贯ADC类药物是一种可行的治疗模式。

总之，这些都共同佐证了吡咯替尼是HER2阳性MBC患者的二线治疗优选，能有效助力患者实现长生存的治疗目标。

吡咯替尼的这项基于I期、II期以及III期PHOEBE研究的汇总分析虽为小样本、单中心研究，但仍能发表于影响因子高达38.104的权威期刊，并且在此之前，吡咯替尼已经多次荣登顶级学术期刊和国际大会舞台。作为吡咯替尼成长路上的亲历者和见证者，马飞教授谈论了吡咯替尼这些殊荣背后的重要启示：

吡咯替尼的成功深刻诠释了中国“智造”的卓越实力，作为中国创新药物研发赛道的佼佼者，吡咯替尼极大程度推动了中国临床研究、转化研究的发展，并且提示了深入探索以分子生物学为代表的基础医学的重要性。

吡咯替尼公布的一系列研究进展中，联合药物之间的协同作用机制成为研究取得突破性生存获益的关键，未来积极开展吡咯替尼的联合用药探索，成为重要方向。

除了HER2过表达乳腺癌，期待未来能在包括HER2过表达胃癌，以及HER2突变肺癌等瘤种中进一步挖掘吡咯替尼的治疗价值。

针对异质性肿瘤，液体活检相比传统的基于原发灶肿瘤组织指导用药选择更加精准，体现了精准医疗的重要性。

最后，马飞教授总结指出：“吡咯替尼的问世，不仅仅是为患者带来了一个新的治疗选择，并且对于中国研究者而言，更是提供了大力助推临床科研进步，甚至在国际上实现弯道超车的重要范例。我们相信未来在全国同道的共同努力下，在临床科研和基础医学的共同发展下，中国肿瘤防控事业一定能取得突飞猛进的提升，为实现‘健康中国2030’这一宏伟战略规划目标打下夯实的基础。”

马飞 教授

国家癌症中心 / 中国医学科学院肿瘤医院

内科治疗中心主任、主任医师、博士生导师

教育部“长江学者”特聘教授

北京协和医学院 / 中国医学科学院长聘教授

国家重点研发计划重点专项首席科学家

国家自然科学基金重点项目负责人

Cancer Innovation 主编、中国医学前沿杂志副主编

国家肿瘤质控中心乳腺癌专委会副主委兼秘书长

中国乳腺癌筛查与早诊早治规范委员会秘书长

国家抗肿瘤药物临床应用监测专委会秘书长

中国抗癌协会整合肿瘤心脏病分会副主委

中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专委会秘书长

中国药师协会肿瘤专科药师分会副主委

参考文献：

[1]Guan X, Ma F, Li Q, et al. Pyrotinib plus capecitabine could significantly improve overall survival in HER2-positive metastatic breast cancer. Signal Transduct Target Ther. 2023 Mar 19;8(1):118.

[2]Saura, C. et al. Neratinib plus capecitabine versus lapatinib plus capecitabine in HER2-positive metastatic breast cancer previously treated with >/= 2 HER2-directed regimens: phase III NALA trial. J. Clin. Oncol. 38, 3138 (2020).

[3]Xu, B. et al. Pyrotinib plus capecitabine versus lapatinib plus capecitabine for the treatment of HER2-positive metastatic breast cancer (PHOEBE): a multicentre,open-label, randomised, controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. 22, 351 (2021).

[4]Xu, B. Updated overall survival (OS) results from the phase 3 PHOEBE trial of pyrotinib versus lapatinib in combination with capecitabine in patients with HER2-positive metastatic breast cancer. 2021 SABCS. GS3-02.

[5]Dieras, V. et al. Trastuzumab emtansine versus capecitabine plus lapatinib in patients with previously treated HER2-positive advanced breast cancer (EMILIA): a descriptive analysis of final overall survival results from a randomised, open-label,phase 3 trial. Lancet Oncol. 18,732 (2017).

[6]X.J. Wang, et al. Primary results of ELAINA: a randomized, multicenter, open-label, phase III study of the efficacy and safety of trastuzumab emtansine vs. lapatinib plus capecitabine in Chinese patients with HER2-positive locally advanced or metastatic breast cancer who have received prior trastuzumab-based therapy. Transl Breast Cancer Res 2023;4:3.

[7]Hurvitz SA, Hegg R, Chung WP, et al. Trastuzumab deruxtecan versus trastuzumab emtansine in patients with HER2-positive metastatic breast cancer: Updated results of the randomized, phase 3 study DESTINY-Breast03. 2022 SABCS. GS2-02.