晚期胃癌转化治疗的现状与临床问题

作者：李国新, 赵丽瑛, 梁华元

文章来源：中华消化外科杂志, 2024, 23(1)

摘要

晚期胃癌异质性强、预后差，既往治疗策略以系统姑息治疗为主。转化治疗旨在对初始不可切除肿瘤经综合治疗后，降低肿瘤分期并完整切除肿瘤，从而改善患者预后。近期多项大型临床研究已证实免疫检查点抑制剂联合化疗可显著提高晚期胃癌的客观缓解率并延长生存时间。同时，随着多学科协作治疗的广泛开展和外科手术技术的进步，转化治疗在改善部分晚期胃癌患者的预后方面展现出巨大潜力。然而，由于晚期胃癌在局部分期、肿瘤转移部位和分子分型等方面极为复杂，其转化治疗仍存在诸多争议和尚待解决的问题。笔者深度剖析国内外胃癌转化治疗的相关研究进展，探讨晚期胃癌转化治疗的现状与临床问题。

胃癌是我国常见恶性肿瘤，临床实践中10%~35%的患者确诊时已发展为不可切除晚期胃癌，5年生存率仅10%。肿瘤转化治疗是针对初始不可切除晚期肿瘤，经术前治疗后转化为可手术切除状态的治疗策略。胃癌转化治疗的核心是通过综合应用术前放化疗、免疫治疗、靶向治疗等手段，缩小初始不可切除肿瘤的体积，使原发灶和转移灶均可达到R0切除，最终目标为改善患者生存。对于晚期胃癌，以往以药物治疗为主，手术只适用于存在出血、梗阻、穿孔等并发症情况。前瞻性REGATTA研究结果显示：对于局限性转移晚期胃癌，与单纯姑息性化疗比较，姑息手术联合化疗不能改善患者预后。近年来，随着术前精准诊断和治疗、多学科团队（multidisciplinary team，MDT）协作的广泛开展，以及外科手术技术的进步，部分晚期胃癌可通过转化治疗获得R0手术切除，延长患者生存时间。少部分患者通过转化治疗可达到病理学完全缓解（pathologic complete response，pCR）的治疗效果。因此，晚期胃癌通过转化治疗行手术切除的临床效果再次受到关注。笔者对国内外胃癌转化治疗的相关研究进展进行系统阐述，探讨晚期胃癌转化治疗的现状与临床问题。

一、化疗时代胃癌转化治疗的研究进展

在免疫检查点抑制剂应用于胃癌治疗前，回顾性研究结果显示：部分晚期胃癌患者经化疗有效后再行手术切除可获得较长的生存时间，其中联合紫杉醇、铂类、氟尿嘧啶类的3药化疗方案可提高转化成功率和R0切除率。1项由中国、日本、韩国3国联合组织实施的CONVO-GC-1研究共纳入1 206例晚期胃癌患者接受化疗，方案包括SP、DCS、CapeOX、FOLFOX等，评估治疗有效后再行手术治疗，结果显示：所有经转化治疗后再行手术治疗患者的中位生存时间为36.7个月，而手术切除为R0、R1和R2患者的中位生存时间分别为56.6个月、25.8个月和21.7个月。

尽管该回顾性研究存在选择偏倚，但研究结果仍提示晚期胃癌患者经转化治疗后再行R0切除可获得较长生存时间。另1项AIO-FLOT3研究旨在探索FLOT4方案治疗局限性转移胃癌和食管胃结合部癌的疗效，纳入60例包括肝转移、腹膜转移和肺转移患者，经FLOT4方案治疗后，36例患者行手术治疗，术后中位生存时间为31.3个月。以上研究均提示：对于晚期胃癌，经化疗有效且达到R0切除时，患者可获得较长的生存时间。但是，化疗时代药物治疗的有效率相对较低且有效维持时间相对较短，患者转化成功率低。

二、免疫治疗时代胃癌转化治疗的前景

近两年，多项大型Ⅲ期临床研究均证实一线免疫检查点抑制剂联合化疗和（或）靶向治疗较既往标准治疗可显著提高晚期胃癌患者的客观缓解率，并改善患者生存。由此，免疫联合治疗策略在晚期胃癌转化治疗领域的应用成为热点议题。免疫联合治疗策略可提高晚期胃癌治疗有效率，患者行进一步手术治疗后可获得较好疗效。CO-STAR是1项单中心单臂临床研究，旨在评价联合信迪利单克隆抗体、替吉奥、白蛋白紫杉醇、阿帕替尼转化治疗Ⅳ期胃癌的疗效，初步研究结果显示：36例患者的客观缓解率为61.1%（22/36），其中18例成功行手术治疗，R0切除率为94.4%（17/18），同时所有患者对治疗方案可耐受，治疗安全性较好。

需要注意的是，上述研究均筛选出经药物治疗有效的患者行手术治疗，其生存获益较治疗无效者必然更优。笔者认为：针对药物治疗有效的患者，需进一步评价手术治疗的价值。就此问题笔者开展1项回顾性研究，纳入136例Ⅳ期胃癌患者，其中93例初诊时行腹腔镜探查明确腹膜分期，远处转移部位以腹膜转移和淋巴结转移为主；136例患者经免疫联合化疗+曲妥珠单克隆抗体靶向治疗（HER2阳性患者），98例患者肿瘤缓解，根据MDT讨论和患者意愿，42例患者选择手术治疗，其中38例达到R0切除，7例达到pCR；中位随访时间为16.7个月时，与未选择手术治疗的56例患者比较，42例选择手术治疗患者的中位无进展生存时间和中位总生存时间均更长。该研究结果提示：对于初始不可切除晚期胃癌，在免疫联合治疗有效基础上，经MDT讨论可达到R0切除时，行手术治疗有望进一步延长患者生存时间。由于该回顾性研究存在样本量较小、患者的治疗方案不一致、随访时间不足等问题，研究结果需要设计更为严谨的前瞻性Ⅲ期研究进一步证实。由于晚期胃癌在局部肿瘤位置、转移部位、分子分型等方面极具复杂性，开展前瞻性研究较为困难。因此，目前缺乏高级别循证医学证据指导晚期胃癌的转化治疗决策，临床实践中存在许多争议和尚待解决的问题。

三、转化治疗在Ⅳ期胃癌中存在的问题与挑战

（一）转化治疗潜在获益人群

从肿瘤临床特征分析，晚期胃癌的不可切除因素主要有局部不可切除因素和远处转移2个方面。局部不可切除因素包括侵犯毗邻脏器或重要血管，存在融合成团块状的N2期淋巴结转移或腹主动脉旁淋巴结转移等。远处转移主要包括远处淋巴结转移、腹膜和脏器转移（肝脏、卵巢等）。根据肿瘤转移的部位和广泛程度，Yoshida等提出晚期胃癌的4种分型，其中Ⅱ型和Ⅲ型是转化治疗的重点人群。Ⅱ型无腹膜种植转移，远处转移包括单发病灶肿瘤长径为5 cm或≥2个的肝转移灶、Virchow淋巴结转移、主动脉旁淋巴结（No.16a1、No.16b2）转移、肺转移灶等；Ⅲ型仅存在肉眼可见的局部腹膜转移。《胃癌肝转移诊断与综合治疗中国专家共识（2019版）》认为：对于胃癌初始肝转移患者，合并原发灶cT4b期、存在融合成团块状的N2期淋巴结转移或腹主动脉旁淋巴结转移，转移灶数目>3个或肿瘤长径>4 cm，甚至转移病灶累积肝脏左右2叶，在外科技术上仍有切除可能，是转化治疗的潜在获益人群。

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