打好晚期胃癌诊疗“组合拳”

作者：练磊,殷实,肖健,彭俊生

文章来源：中华胃肠外科杂志, 2024,27(2)

摘要

胃癌发病率位居世界恶性肿瘤榜第5位，死亡率为第4位，其在我国的突出特点是中晚期患者占比较高，其中又有约40%的患者处于晚期阶段。晚期胃癌预后较差，平均生存时间约1年。对于晚期胃癌，其诊断方式（腹腔镜探查、分子图谱、人工智能）仍在不断完善，而治疗仍以化疗为主。随着医学日新月异的发展，外科手术在晚期胃癌中的作用日益凸显。因此，作为胃肿瘤外科医生，应思考如何根据不同的病理分期和肿瘤的异质性，采用手术、化疗、靶向治疗、免疫治疗、介入治疗等“组合拳”进行“打击”，多学科的专家一起，共同提高晚期患者的生存率和生活质量。本文主要从外科医生角度，探讨晚期胃癌诊疗策略的制定。

胃癌是一个全球性的健康问题，也是癌症相关死亡的主要原因。最新的数据显示，截至2016年，我国胃癌新发病例约为47.9万/年，死亡病例约为37.4万/年，均居我国恶性肿瘤第3位。尽管统计结果显示，我国胃癌年龄标化发病率和死亡率呈下降趋势，但我国胃癌的总体负担仍较重，约占东亚国家患病人数的一半，且预后较差，5年总体生存率不足40%。这与我国晚期胃癌病患比重大、肿瘤生物学和临床异质性强密切相关。目前，对于晚期胃癌，采用美国癌症联合委员会（American Joint Committee on Cancer，AJCC）分期第8版指南定义，将初始已伴有无法切除的局部进展期胃癌也归为晚期胃癌。新标准在很大程度上为胃癌临床诊治的实施提供了指引，但其作为最难治愈的疾病之一，除了在人群筛查和早诊早治上加大力度，避免其发展到晚期阶段之外，对于已经处于晚期阶段的胃癌患者，则需要通过不同的诊断技术手段与方式，提供更加全面的疾病进展信息，为进行综合转化治疗和手术治疗时机的选择提供指导，最终达到进一步缓解疾病相关症状，提高患者生活质量和肿瘤反应率，在延长无进展生存期（disease-free survival，DFS）和总生存期（overall survival，OS）的同时，平衡药物治疗的不良反应。由此，笔者主要从晚期胃癌的诊断和治疗两个方面，归纳综述国内外的研究进展。

一、晚期胃癌的诊断

1.影像学诊断：目前，电子计算机断层扫描（computed tomography，CT）仍然是临床首选的诊断胃癌检查方法。但是，其在识别淋巴结转移和局部区域分期（T和N分期）诊断中表现欠佳。超声内镜可较清晰地展现胃壁的组织结构，因而对于肿瘤T分期的诊断准确度较高，但是在识别淋巴结转移的能力方面存在局限性。胃癌肝转移的诊断主要依靠腹部增强磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）和超声造影。其中，MRI能够明确转移灶的大小、数量、位置以及与周围结构的关系。普美显（钆塞酸二钠）作为一种肝细胞特异性造影剂，在发现微小转移灶方面表现出极高的敏感性；通过超声造影也可发现术前隐匿的转移灶。此外，正电子发射计算机断层成像（positron emission tomography-computed tomography，PET-CT）对于发现肝外转移灶、胃癌术前分期以及在监测肿瘤复发和新辅助治疗反应的评估中至关重要。对于胃癌卵巢转移，增强CT能够很好地显示卵巢转移灶的大小和范围，但增强MRI在软组织成像方面具有优越性，所以其对于盆腔内肿瘤来源和性质的识别要强于增强CT。因此，我国专家共识推荐首选增强MRI或CT作为诊断手段，并可辅以阴道超声判断肿瘤囊性结构。

在腹膜转移的诊断中，CT、MRI、PET-CT和内镜超声（endoscopic ultrasonography，EUS）表现出的敏感性非常低，均<35%。因此，对于晚期胃癌患者而言，这些手段在准确分期和定量评估方面提供的信息不足，导致胃癌的病理分期与临床分期有较大差别。因此，基于腹膜癌诊断方面的困境，有研究发现，成纤维细胞激活蛋白（fibroblast activating protein，FAP）在肿瘤微环境中的表达特异增加，使得多种FAP抑制剂（FAP inhibitor，FAPI）开发出来并应用于靶向诊断，其中68Ga-FAPI PET-CT被证实在原发灶和转移灶的准确定位方面，具有良好的高活性保留和高肿瘤背景对比，尤其是在识别腹膜癌转移方面优于传统PET-CT。

2.腹腔镜探查：腹腔镜探查与影像学检查相比，无论是在敏感度（84.6%）、还是特异度（100%）方面均更加准确。腹腔镜探查也被AJCC第8版指南推荐为影像学怀疑腹膜转移的进一步检查手段。笔者提倡，对于进展期胃癌（胃镜病理证实为癌）经影像学检查提示存在或可疑存在腹膜转移的患者，术前均应行腹腔镜探查，以便获取明确的组织学及细胞学证据，用于指导制订临床治疗策略以及评估治疗疗效及监测疾病进展。

3.人工智能辅助诊断：在大数据背景下，人工智能（artificial intelligence，AI）在胃癌诊治中也将获得广泛应用。一项多中心回顾性研究显示，通过深度学习2 320例胃癌患者术前影像学图像构建的AI模型，能够非常准确地预测患者腹膜复发（灵敏度为88%~98%；阴性预测值为95%~99%）。此外，基于AI的临床决策支持系统可凭借大数据特征算法采集患者疾病信息，并模拟医学专家决策过程，提供精准的诊疗方案。

二、晚期胃癌的治疗

既往对于晚期胃癌的治疗多为姑息化疗或姑息手术治疗。而随着时代的发展，根据患者个体差异和肿瘤异质性，多学科诊疗模式（multidisciplinary-team，MDT）已经成为贯穿于整个晚期胃癌治疗全程的基石。通过疗效评估不断调整治疗方案，在原发灶降期和转移灶受控的前提下施行R0手术，助力治疗收益最大化的同时，努力提高患者生存率。

（一）外科手术

从外科角度来看，在过去的几十年里，晚期胃癌治疗主要围绕以下几个方向不断探索：（1）可手术切除肿瘤的晚期胃癌采用新辅助治疗，随后进行局部肿瘤联合转移灶切除等。（2）潜在可切除的晚期胃癌应积极进行转化治疗，使肿瘤局限并达到R0切除的目的。（3）不可切除的胃癌主要是努力围绕如何通过综合的转化治疗（化疗、靶向治疗、免疫治疗、介入治疗）手段减轻肿瘤负担。（4）最佳手术时机理论上应选择在药物治疗效果达到极限时（也是接近耐药的时刻），即肿瘤对药物反应最佳的时候进行，同时需要在综合评估肿瘤侵犯程度，转移部位及范围的基础上，还要考虑患者对手术的耐受性以及术后生存质量。

（二）转化治疗

1.转化治疗对象的选择：术前转化治疗作为关键一环，其转化治疗人群的选择极为重要。国内外多个指南和共识（CSCO胃癌诊疗指南、胃癌中国专家共识以及日本胃癌指南等）在这方面给出了指导性意见，包括初始不可切除、但不伴有远处转移的局部进展期胃癌，且腹膜指数（peritoneal index，PS）=0~1的患者；仅有腹腔细胞学阳性或仅有肉眼腹膜转移的患者；对于寡转移（腹主动脉旁淋巴结转移、肝转移及卵巢转移）可考虑在接受转化治疗后进行手术切除；对于其他Ⅳ期胃癌患者，如果化疗反应好，能够达到R0切除的，也可以考虑接受转化治疗。

2.转化治疗方案的选择：采取何种治疗方案以及如何优化药物组合方式能够提高转化率和R0切除率，成为推动临床不断探索的动力。有研究表明，以多西他赛、顺铂和替吉奥为主的DCS三药联用方案的转化成功率为33%。而采取多西紫杉醇、卡培他滨和顺铂联用的DXP方案开展的前瞻性二期临床研究结果显示，在49例晚期胃癌患者中，36例进行了外科手术，其中31例（63%）达到了R0切除。此外，FLOT3研究显示，对于晚期胃癌患者，使用4个周期的FLOT方案（氟尿嘧啶、亚叶酸、奥沙利铂和多西他赛）后，其客观缓解率（objective remission rate，ORR）为60%，能够进行手术治疗患者的R0切除率达到80.6%，并将患者中位生存期提高到了22.9个月。

3.化疗联合免疫治疗：免疫联合化疗的异军突起，在晚期胃癌转化治疗中具有重要意义，以Checkmate-649、ORIENT-16为代表的临床研究，确立了综合阳性评分（combined positive score，CPS）≥5的晚期胃癌患者免疫联合化疗的一线治疗地位，ORR分别为58.0%和58.2%。我国开展的CO-STAR研究结果显示，化疗联合抗血管TKI和PD-1抗体在晚期胃癌患者中的ORR为61.7%，R0切除率达59.6%。值得注意的是，针对于转化成功并进行R0切除的患者，我国相关胃癌诊治的专家共识指出，术后辅助治疗推荐原治疗方案。

因此，对于晚期胃癌患者，相较于三药联合化疗，化疗联合免疫治疗转化率较高，不良反应较小，R0切除率也较高。不过，对获益人群的选择及安全性和可行性，仍需进一步探索。

4.基于外科手术的晚期胃癌分型：基于外科手术的晚期胃癌分型将有助于让外科医生更多参与临床治疗决策。如今，中外学者在结合手术技术和临床经验的基础上，已经提出了多种手术可切除胃癌的分型。日本学者根据晚期胃癌的高度异质性将其分为4种新亚型，其中I型作为技术上可切除分型，指仅有单发性肝转移、局限性淋巴结转移（No.16）和腹腔肿瘤细胞检测（+）而无肉眼腹膜转移的病例。与此类似，国内学者着重于外科手术特点及治疗共性，提出包括胃癌伴肝脏寡转移、T4b期侵犯结肠、胰腺尾部和脾脏、局限性腹主动脉旁淋巴结转移以及CY1（腹腔细胞学检查癌细胞阳性）在内的患者，可以行R0手术切除。结合上述观点，无远处转移的Ⅳa期胃癌患者，可采取在新辅助治疗后以手术为主（D2根治术或联合脏器切除）的治疗策略。而对于有远处转移的Ⅳb期可切除胃癌（腹膜转移、肝转移、卵巢转移、腹主动脉旁淋巴结转移），先行胃切除手术并辅以术后化疗的疗效并不优于单纯化疗，故对于此类患者，先行手术不是合适的治疗选项。对于接受转化治疗的患者，应争取R0切除术，尽可能避免施行R1或R2姑息性切除。

三、不同类型晚期胃癌的治疗

（一）胃癌腹膜转移

腹膜转移是进展期胃癌最常见的转移方式，近20%的胃癌患者在术前或术中确诊有腹膜转移，约有40%的Ⅲ期胃癌患者在根治切除术后发生腹膜转移。全身系统化疗仍然是已确诊胃癌腹膜转移患者的主要治疗方式；同时联合腹腔灌注化疗（hyperthermic intraperitoneal perfusion chemotherapy，HIPEC）、肿瘤细胞减灭术（cytoreductive surgery，CRS）和免疫治疗等多种治疗手段，可改善胃癌腹膜转移患者的预后。《CACA胃癌整合诊治指南》建议，P0（无腹膜转移）CY1的患者可在行NIPS或HIPEC治疗后，CY1转阴即行R0切除，对于P1CY0或P1CY1以及腹腔镜探查腹膜癌指数（peritoneal carcinomatosis index，PCI）≤12分的患者，应积极采取NIPS治疗，治疗后PCI<6分可行胃切除术+腹膜切除术+HIPEC，对转化治疗后进展者行姑息性支持治疗。

1.全身系统化疗+HIPEC：目前，全身系统化疗仍然是胃癌腹膜转移患者治疗的基础。临床上通常使用铂类药物联合氟尿嘧啶以及紫杉醇进行全身化疗，不可耐受患者可使用替吉奥或紫杉醇单药治疗。全身化疗给胃癌腹膜转移患者带来了一定疗效，但大多数化疗药物无法通过血-腹膜屏障而在局部肿瘤组织中形成有效的杀伤浓度。考虑到静脉化疗的局限性，以HIPEC为主的多个腹腔治疗系列研究，初步证实了其在腹膜转移治疗中的有效性。其中最具代表性的PHOENIX-GC临床试验结果表明，相较于单纯静脉注射化疗组（替吉奥+顺铂）的中位生存时间15.2个月，替吉奥联合紫杉醇腹腔灌注治疗组则有效延长了患者的生存期（17.7个月）。同期另一研究发现，全身化疗联合HIPEC可显著降低腹腔游离细胞检出率，患者预后亦优于单纯静脉化疗组。

2.靶向和免疫治疗：此外，随着靶向和免疫治疗在晚期胃癌中的应用，已有研究表明，原发肿瘤与转移灶之间的细胞特征、基因表达模式或其他特征相似性可达95%~98%。从这个角度看，对于HER2阳性的腹膜转移患者，使用曲妥珠单抗应该是有效的。美国发起的一项一期研究正在使用放射性元素，通过放置腹膜导管并将同位素与曲妥珠单抗（212Pb-TCMC-曲妥珠单抗）结合的药物静脉注射，在腹腔释放足够的能量来破坏腹腔内的肿瘤细胞（NCT01384253）。Berretta等的一项病例报告中，对HER2过表达的腹膜转移患者同样采取了腹腔内给予曲妥珠单抗进行治疗。对于错配修复缺陷（deficient mismatch repair，dMMR）的胃癌腹膜转移患者，我国肿瘤整合诊治指南建议，采用帕博利珠单抗和纳武利尤单抗行一线、二线或三线治疗。而鉴于EBV阳性胃癌中存在显著的淋巴细胞浸润和PD-L1表达水平的升高，治疗策略上与dMMR患者相同，首选免疫治疗。ATTRACTION-2研究的日本亚组分析提示，胃癌腹膜转移患者可从纳武利尤单抗中获益，KEYNOTE-059研究提示，帕博利珠单抗可以给PD-L1联合CPS≥1的晚期胃癌患者带来生存获益。笔者认为，在现有研究显示免疫治疗给晚期胃癌患者带来了新的曙光的同时，应针对胃癌腹膜转移患者的研究数据不足，积极开展相关临床研究。

3.肿瘤细胞减灭术（CRS）+腹腔灌注化疗（HIPEC）：CRS是指针对晚期肿瘤的患者，以最大限度地切除肿瘤为目的进行手术治疗，以减轻肿瘤负荷、缓解症状。通常CRS与术后HIPEC联合使用以改善胃癌腹膜转移患者的预后。腹膜表面肿瘤协作组国际联盟（Peritoneal Surface Oncology Group International，PSOGI）指南中建议，术前影像学无腹膜转移指征或PCI<6分的患者可行胃切除术+腹膜切除术+HIPEC。此外，PHOENIX-GC研究中从HIPEC中获益的患者通过施行减瘤手术，中位生存时间可延长至26.4个月，1年存活率为82%。另一项法国外科协会发起的多中心回顾性研究表明，使用CRS+HIPEC治疗策略的胃癌患者可以实现长期生存，5年生存率可以达到23%。Chia等回顾性分析了81例接受CRS和HIPEC联合治疗且至少随访5年的胃癌患者，结果发现5年OS为18%，其中9例患者在5年时仍为无疾病状态，治愈率为11%。因此，笔者认为，对于胃癌腹膜转移采取CRS+HIPEC的治疗模式可给患者带来显著的生存获益。但需要注意的是，CRS+HIPEC模式流程复杂，对医生的操作技术和患者的身体条件的要求均较高。早期相关研究显示，Ⅲ、Ⅳ级并发症发生率为9.5%~25.0%，且目前国内外缺乏相应的高级别循证医学证据，故应仔细甄选合适病例谨慎开展。

此外，约有40%的腹膜转移患者伴有恶性肠梗阻的发生。针对此类患者，我国专家共识指出应采取对症治疗为主，同时根据患者自身耐受情况进行个体化抗肿瘤治疗的策略。随着对该领域关注度的增加，近期已经有多个团队发起了相关的随机对照试验（randomized controlled trial，RCT），在保证安全性的前提下，进一步探索最佳治疗方案。

（二）胃癌肝转移

胃癌肝转移的总体发病率为9.9%~18.7%。相较于同时性肝转移3%~14%的发病率，异时性肝转移发病率更高，为26.7%。而且，异时性肝转移患者中位生存时间不足1年，5年存活率<20%。我国胃癌肝转移诊断与综合治疗专家共识根据原发灶及转移灶的可切除性，将胃癌肝转移分为可切除型（I型）、潜在可切除型（Ⅱ型）和不可切除型（Ⅲ型），对于指导治疗有重要参考意义。胃癌肝转移以全身系统化疗为主，但对于可切除肝转移灶同时无其他脏器转移的胃癌患者，术前化疗联合手术治疗仍是目前首选的方案。

1.术前化疗联合手术治疗：手术切除是唯一可能实现胃癌肝转移根治的治疗手段，而合适的病例筛选是实现患者生存获益的关键。REGATTA研究显示，对于具有单一不可切除转移灶的晚期胃癌患者，单纯切除原发灶联合术后化疗并不能使患者生存获益。因此，拟对胃癌肝转移进行手术切除的前提是，原发灶和转移灶均有R0切除的机会。R0切除原发灶和转移灶的患者5年生存率可达23.8%。一篇纳入39项胃癌肝转移行原发灶、转移灶根治性切除研究的系统综述指出，肝转移瘤切除术后1、3、5年生存率分别为68%、31%、27%，中位生存期可达21个月；切除组患者的生存期较非切除组明显延长。同时，日本的研究数据显示，新辅助化疗有利于消除微转移灶并延长生存期。2017年，欧洲癌症研究与治疗组织和日本临床肿瘤协作组在欧洲17个国家和日本55个中心的问卷调查显示，对于原发灶和转移灶均可切除的胃癌肝转移患者，术前化疗联合原发灶和转移灶根治性切除为首选的治疗方案。

2.同期行原发灶或转移灶切除，术后行辅助化疗：对于Ⅰ型患者，同期行原发灶或转移灶切除，术后行辅助化疗，可提高患者的远期生存率，尤其对于孤立性肝转移患者。Oki等发现，胃癌孤立性肝转移患者行同期切除原发灶和转移灶，其中位生存期可达41个月。值得注意的是，胃癌肝转移患者常伴随有腹膜播散、淋巴结转移以及其他转移，实施同期切除手术应注意把握手术切除的最佳适应证。

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