PI3K抑制剂在国内上市的脚步越来越近，石药集团引进的度恩西布和璎黎药业的林普利司均已提交了上市申请，它们都被开发为治疗复发难治性滤泡性淋巴瘤。

其实PI3K通路用途广泛，PI3K家族成员作用各异，在疾病治疗中可以发挥更多样化的作用。本文通过对PI3K抑制剂开发机理的解释，以及临床试验的归纳分析，来看看全球PI3K抑制剂发展的新动向。

一

PI3K靶点抑制剂开发机理

PI3K（磷脂酰肌醇3-激酶）是PI3K-AKT-mTOR信号通路的起始节点，在细胞增殖、迁移、侵袭、血管生成等过程中起重要作用，是肿瘤靶向治疗的热门靶点。

PI3K可分为3类，PI3K-AKT通路中特指的是I类PI3K，它是由一个调节亚基p85和一个催化亚基p110组成的异源二聚体。细胞外活化信号可由RTKs（受体酪氨酸激酶，膜受体）的胞内激酶结构域传递给PI3K的调节亚基，从而激活催化亚基p110。

哺乳动物可以表达四种I类催化亚基(p110α、β、δ和γ)，分别由基因PIK3CA、PIK3CB、PIK3CD和PIK3CG编码而成。通过序列比对（如图1所示），可知4种催化亚基的ATP结合区域比较保守，相似度高（红色部分的氨基酸相同）。绿色框圈起的代表ATP结合口袋周围的氨基酸残基（以PIK3CA为例），它们是距离抑制剂分子大约5A范围内的残基，对抑制剂小分子与ATP竞争结合PI3K的过程起到关键作用。

图 1 四种催化亚基p110的序列比对（来源：丰硕创投绘制）

我们看到，这二十多个关键氨基酸中半数以上在4种催化亚基中是相同的，只有10个左右的残基存在差别。以晶体结构Alpelisib结合PI3Kα为例的话（如图2所示），Alpelisib可与Gln859（即Q859）形成稳定的氢键，成为抑制剂与靶点亲和作用的重要来源。PI3Kδ在相应位置处的氨基酸为Asn，侧链与Gln859相似，能提供可与小分子结合的氢键，所以PI3Kα和PI3Kδ的抑制剂开发得较多。而PI3Kβ和PI3Kγ在相应位置的氨基酸分别为Asp和Lys，这两种氨基酸不仅侧链大，占据了太多的结合口袋空间，而且带电荷，给小分子设计带来了很大的困难，所以针对PI3Kβ和PI3Kγ抑制剂的开发寥寥无几。

图 2 Alpelisib结合PI3Kα的晶体结构 (来源：4JPS，丰硕创投绘制)

目前为止，全球已有5款PI3K抑制剂上市。从早期的的泛靶点抑制到如今的高选择性结构，研究人员致力于开发亚型选择性的抑制剂，所以目前也有不少的PI3Kα和PI3Kδ抑制剂进入了临床。

鉴于PI3K在体内的分布不同，PI3Kα和PI3Kβ普遍表达，而PI3Kγ和PI3Kδ主要在免疫细胞表达，所以选择性抑制剂不仅可以减少脱靶毒性，还可以更有效、更安全地与其它机理的药物联合使用，发挥治疗效果。

二

PI3K抑制剂的临床联合用药趋势

PI3K信号通路机制复杂，根据癌症基因组图谱数据库（TCGA，含33种主要癌种）显示，PIK3CA异常表达的前五大瘤种分别是肺鳞癌（LUSC）、卵巢癌（OV）、子宫肉瘤（UCS）、食管癌（ESCA）、头颈鳞癌（HNSC）；PIK3CD异常表达的前五大瘤种有所不同，包含了胆管癌（CHOL）、软组织瘤（SARC）和间皮瘤（MESO）。

图 3 TCGA基因组分析（来源：TCGA，丰硕创投整理）

另一方面，PI3Kα抑制剂作为单一药物的作用可能主要是抑制肿瘤细胞，使其稳定而不是退缩；而PI3Kδ的生物学功能更为复杂，体内抑制PI3Kδ同时能观察到免疫激活和免疫抑制现象，这对长期抑制PI3Kδ治疗炎症和自身免疫性疾病带来挑战。

所以PI3K抑制剂的联合疗法正在被积极探索。在已上市的产品中，吉利德的PI3Kδ抑制剂Idelalisib通过联合利妥昔单抗治疗白血病；诺华的PI3Kα抑制剂Alpelisib通过联合氟维司群治疗乳腺癌。

图 4 FDA批准的PI3K抑制剂（来源：FDA，丰硕创投整理）

Alpelisib获批后，目前临床试验中有多个研究PI3Kα抑制剂与激素疗法和其他药物联合在乳腺癌治疗中的应用。临床前实验发现，氟维司群与CDK4/6抑制剂联合疗法的耐药性与PIK3CA突变有关，同时，CDK4通路也介导了PI3K抑制剂治疗的耐药性，所以，PI3Kα与氟维司群以及CDK4/6的抑制剂帕博西尼的联合疗法有了理论基础。罗氏的Inavolisib进展较快已到III期，国内海和生物的CYH-33也在开展I期临床。

图 5 临床在研的PI3K抑制剂（来源：clinicaltrials，丰硕创投整理）

PI3Kδ选择性抑制剂的临床研究最多，除了血液系统恶性肿瘤外，还有针对实体瘤、免疫和炎症疾病的研究。

在B细胞恶性肿瘤中，慢淋白血病（CLL）和滤泡淋巴瘤（FL）密切依赖于BCR信号传导，PI3K则是BCR激活的一条重要途径。有实验研究在复发性CLL治疗中使用PI3Kδ抑制剂与抗CD20抗体的组合；PI3Kδ抑制导致了FL细胞对抗凋亡蛋白BCL-2的依赖性，所以也有与BCL-2抑制剂联合的基础。国内目前进展较快的信达生物和璎黎药业采用的单药治疗，百济神州已开始探索联合治疗方法，不过处于临床早期。

在实体瘤中使用PI3Kδ抑制剂的主要原理是增强适应性免疫反应。实验中观察到PI3Kδ抑制剂可以减少肿瘤浸润性免疫抑制性Treg细胞，并增强肿瘤浸润性CD8+和CD4+ T细胞的细胞毒性。

个别PI3Kδ抑制剂已在开展实体瘤的研究。但PI3Kδ抑制剂不太可能单一用药，最可能的组合是与免疫检查点抑制剂联合用药，例如，将PI3Kδ抑制与抗CTLA-4或抗PD-1抗体结合。考虑到PI3Kδ信号可能需要CPI在耗竭的T细胞中重新激活信号，因此这种联合治疗药物可能不建议同时使用，而是需要探索用药顺序来达到最佳效果。

此外，PI3Kδ抑制与肿瘤特异性疫苗或溶瘤病毒的组合，以及用于过继性癌症免疫治疗也在临床前实验探索中。

关于PI3Kγ抑制剂的临床研究Infinity一直在推进公司的产品IPI-549，此亚型选择性抑制剂的开发难度导致竞争者少，国内目前只有征祥医药于近日报道了其ZX-4081获得FDA的临床试验许可，也是与免疫检查点抑制剂进行联用。

结语

从上述临床研究中我们发现，近半数的PI3K抑制剂选择了联合用药的开发策略。在有选择性保障的前提下，PI3K抑制剂的联合用药可能会更有前途，是未来开发的重要方向。另外，与PI3K治疗处于血液肿瘤的后线治疗选择相比，PI3K针对实体瘤的联合疗法有望进入一线选择，其潜在的商业价值可能更令人期待。

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丰硕创投

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