导语
第92届欧洲动脉粥样硬化学会年会（EAS2024）正在法国里昂火热召开，众多关于动脉粥样硬化和相关血管疾病的基础、转化和临床研究的最新进展在此次大会上呈现。其中，脂蛋白(a) [Lp(a)] 作为近年来证据较多且备受关注的血脂干预潜在新靶点之一，在EAS2024上有大量研究结果公布。这些研究取得了哪些重要发现？有什么启示意义呢？本文选取部分研究，一起来看看！
一
为何关注Lp(a)？Lp(a)增高与心血管风险的关系再被夯实
低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）作为动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）血脂干预的首要靶标已被熟知。然而，即使LDL-C水平控制达标，仍存在心血管事件剩余风险[1]。系列研究提示尚存新的血脂指标与剩余风险相关，Lp(a)便为其中之一。近年来，多维度研究结果一致发现，Lp(a)是独立于LDL-C以外ASCVD的致病性危险因素[2]。《中国血脂管理指南（2023年）》明确指出，目前绝大多数研究支持Lp(a)是ASCVD和钙化性主动脉瓣狭窄的独立危险因素[3]。Lp(a)作为独立危险因素在EAS2024最新研究中被再次证实。
01
高Lp(a)与无症状人群亚临床颈动脉粥样硬化（CA）独立相关
一项德国研究[4]从基于人群的汉堡城市健康研究中入选7482例已检测Lp(a)且入组时未患ASCVD的受试者，根据Lp(a)风险相关临界值（<75 nmol/L、75~
结果显示，该人群中位Lp(a)为17.7 nmol/L，36.3%存在亚临床CA，其在高Lp(a)组更常见，在Lp(a)<75 nmol/L、75~且独立于传统心血管风险因素和降脂药物使用；而Lp(a) 75~<125 nmol/L相应OR为1.17（95%CI：0.95~1.43，P=0.14）（图1）。可见，在无症状人群中，高Lp(a)水平与亚临床CA独立相关，提示Lp(a)可作为一般人群动脉粥样硬化负担的早期指标。
图1. 连续Lp(a)水平与亚临床CA之间的关系
02
Lp(a)与缺血性卒中（IS）及其大动脉粥样硬化亚型风险独立相关
斯洛伐克一项前瞻性病例对照研究[5]纳入231例急性IS患者（病例组）以及163例年龄和性别匹配的受试者（对照组），探讨血清Lp(a)水平与IS及其亚型风险的关系。
结果显示，病例组Lp(a)水平显著高于对照组[81.81 nmol/L vs. 59.75 nmol/L，P=0.036]，且按四分位分层的Lp(a)水平与IS风险有关{Q1 [Lp(a)117 nmol/L]：OR 2.23，95%CI：1.23~4.03，P=0.008}。基于IS TOAST分型的亚组分析显示，与对照组相比，Lp(a)>75 nmol/L（30 mg/dl）与大动脉粥样硬化型IS风险显著相关（OR 2.34，95%CI：1.39~3.93，P=0.001），但与其他IS亚型无相关性（图2）。即使校正IS已知危险因素后，Lp(a)的影响仍然显著（总体：OR 1.99，95%CI：1.05~3.76，P=0.04；大动脉粥样硬化亚型：OR 2.54，95%CI：1.39~4.67，P=0.003）。研究者总结，Lp(a)是IS及其大动脉粥样硬化亚型的独立危险因素。
图2. Lp(a)>75 nmol/L与不同IS亚型风险之间的关系
Crypto，隐源型；Athero，大动脉粥样硬化型；CardioE，心源性栓塞型；Lacun，腔隙型
03
30≤Lp(a)<50 mg/dl可作为ASCVD风险的预测因素
俄罗斯学者开展了一项研究[6]，旨在确定不同血管床ASCVD的Lp(a)阈值。该研究纳入898例接受3个血管床（冠状动脉、颈动脉和下肢动脉）影像学检查且Lp(a)<50 mg/dl的成人患者，根据Lp(a)水平将其分为Ⅰ组[Lp(a)
结果显示，两组患者的性别、高血压发病率、吸烟状况、2型糖尿病和血脂水平相当。与Ⅰ组相比，Ⅱ组的心肌梗死、颈动脉及下肢动脉粥样硬化发生率更高；两组的冠状动脉疾病和IS发生率无显著差异（图3）。因此，30≤Lp(a)<50 mg/dl与心肌梗死、颈动脉及下肢动脉粥样硬化发生相关。
图3. 30≤Lp(a)<50 mg/dl相比Lp(a)
不同种族的Lp(a)风险增高阈值不同，不同国家指南和共识的推荐也不一致。2022 EAS Lp(a)共识[7]推荐，临床指南应考虑使用“灰色”区域风险阈值（30~50 mg/dl或75~125 nmol/L）而非绝对值来确定（≥50 mg/dl；125 nmol/L）或排除（30 mg/dl增加心血管风险，且风险随Lp(a)水平升高而进一步增加。
二
成人一生应至少测1次Lp(a)，但其检测面临诸多挑战
血脂检测是发现血脂异常、评估ASCVD风险和确定干预策略的基础。由于个体血浆Lp(a)水平主要由遗传决定，故一生中保持相对稳定[2]。2022 EAS Lp(a)共识[7]建议，成人应至少检测1次Lp(a)，以识别心血管高危人群；并建议在有IS病史、早发ASCVD家族史、高Lp(a)但无其他可识别危险因素的年轻成人中筛查Lp(a)；对于有家族性高胆固醇血症（FH）、极高Lp(a)家族史、ASCVD病史或家族史的患者进行Lp(a)级联筛查。《中国血脂管理指南（2023年）》[3]同样推荐，成人及ASCVD高危人群接受的血脂检测中，应至少包括1次Lp(a)检测。
然而，目前Lp(a)实验室检测仍未实现标准化，使得Lp(a)与CVD的相关性缺乏准确评估[2]。Lp(a)诊断仍存在挑战，包括报告缺乏标准化、批量分析的局限性和解读的变异性等。EAS2024上一项哥伦比亚研究就Lp(a)检测标准化问题进行了调查[8]。在哥伦比亚，Lp(a)检测已被纳入医保，用于复发性急性冠脉综合征和/或早发性CVD患者。该研究观察了11个临床实验室，其中6个将样本外包给位于首都的其他实验室；检测技术选择分布均匀，5个实验室使用散射比浊法，6个使用免疫透射比浊法；主要报告方法为mg/dl（参考值30 mg/dl），只有2个实验室使用nmol/L（参考值为75 nmol/L）。
从该研究结果来看，Lp(a)检测在哥伦比亚缺乏国家标准化，无法达到国际临床化学与检验医学联合会（IFCCLM）的要求。中国同样存在类似问题，虽然近年来随着相关指南及共识的发布，临床对于Lp(a)的重视程度逐渐增加，但大多数患者甚至一些医生对Lp(a)的认知仍不足。鉴于Lp(a)的多态性，其实验室检测目前仍缺乏全国统一标准。所以，如何提高Lp(a)的认知水平、逐步推动Lp(a)检测的标准化和普及率，有待未来深入探索。
三
对于Lp(a)升高患者，应如何管理？药物干预，路在何方？
Lp(a)升高患者管理的核心原则是降低总体ASCVD风险，包括控制伴随的各种有临床意义的血脂异常[2]。《中国血脂管理指南（2023年）》[3]推荐高Lp(a)作为ASCVD高危患者的管理指标（Ⅱa，C）。然而，迄今尚缺乏有效降低Lp(a)的治疗方法，也无药物获批专门用于降低Lp(a)。
01
他汀治疗降低Lp(a)能力有限，且可能升高Lp(a)
部分Lp(a)升高患者可能会从更积极他汀降LDL-C治疗中获益，但也有研究显示他汀治疗轻度升高Lp(a)[9]。EAS2024上一项日本研究[10]纳入371例接受降脂治疗患者，分别于用药前及用药后3个月、6个月和1年检测Lp(a)水平。结果发现，匹伐他汀和依折麦布治疗1年后Lp(a)水平无变化，但阿托伐他汀和瑞舒伐他汀治疗后Lp(a)升高。与匹伐他汀相比，瑞舒伐他汀显著升高Lp(a)水平（+5.1% vs. -1.2%，P<0.05）（表1）。研究者认为，若某种他汀治疗后观察到Lp(a)升高，可能需要换用其他他汀类药物。
表1. 基线和治疗1年时的血脂谱
02
降Lp(a)新药有治疗潜力，大量ASCVD患者有望从中获益
现有降脂药物中，P9靶点药物表现出一定的降低Lp(a)作用。比如，靶向PCSK9 mRNA的小干扰RNA（siRNA）药物英克司兰可使Lp(a)水平降低约20%~30%[11]。另外，在研新药中，小核酸药物最有希望获批用于降低Lp(a)。其中，Pelacarsen是首个降低Lp(a)的反义寡核苷酸（ASO）药物，通过靶向阻断Apo(a)合成，显著降低Lp(a)，已获中国CDE突破性疗法认证[12]。
那么，临床中对于降低Lp(a)治疗的需求有多高呢？EAS2024上一项意大利真实世界研究[13]对此进行了探讨。研究人员从血脂异常门诊收集5961例患者资料，ASCVD一级和二级预防分别有5089例和872例。结果发现，除了家族性高甘油三酯血症外，其他类型ASCVD患者Lp(a)水平均显著升高（P<0.05）。与ASCVD一级预防相比，Lp(a) 50~70 mg/dl（7.3% vs. 4.3%，P70 mg/dl（47.4% vs. 3.1%，P<0.05）的患者更有可能进行二级预防，而Lp(a) 30~49 mg/dl患者较少进行二级预防（1.2% vs. 12.1%，P即使保守估计，ASCVD合并高Lp(a)的患病率也很高。而这些患者存在降低Lp(a)的治疗需求。值得一提的是，在Lp(a)升高患者中探索Pelacarsen对心血管结局影响的3期临床试验HORIZON（NCT04023552）正在进行，其结果令人期待，有望为降低Lp(a)带来突破性治疗选择。
表2. 不同Lp(a)亚组患者的ASCVD一级和二级预防分布
四
结语
大量证据表明，Lp(a)升高是多种心脑血管疾病的独立危险因素。国内外指南/共识均推荐成人一生至少检测1次Lp(a)。然而，Lp(a)检测和管理面临诸多挑战，亟待完善并加以重视。虽然目前对Lp(a)的不利影响已知之甚多，但可用特异性疗法尚缺乏。目前在研降低Lp(a)新药的心血管结局研究如Pelacarsen的HORIZON正在进行，期待其能够为Lp(a)升高的ASCVD患者带来显著临床获益。
参考文献
1. Sabatine MS, et al. N Engl J Med. 2017; 376(18): 1713-1722.
2. 北京心脏学会. 中国循环杂志. 2021; 36(12): 1158-1167.
3. 中国血脂管理指南修订联合专家委员会. 中国循环杂志. 2023; 38(3): 237-271.
4. Arnold N, et al. 078 - LIPOPROTEIN(A) AND SUBCLINICAL CAROTID ATHEROSCLEROSIS: RESULTS FROM THE POPULATION-BASED HAMBURG CITY HEALTH STUDY (HCHS) (ID 403). 92nd EAS Congress, 26-29 May, 2024.
5. Lackova A, et al. 091 - ASSOCIATION OF SERUM LIPOPROTEIN (A) LEVELS TO ISCHEMIC STROKE RISK (ID 776). 92nd EAS Congress, 26-29 May, 2024.
6. Tmoyan NA, et al. 098 - LIPOPROTEIN(A) LEVEL BELOW 50 MG/DL AS A PREDICTOR OF ATHEROSCLEROTIC CARDIOVASCULAR DISEASES (ID 1184). 92nd EAS Congress, 26-29 May, 2024.
7. Kronenberg F, et al. Eur Heart J. 2022; 43(39): 3925-3946.
8. Roman-González A, et al. 093 - LP(A) MEASUREMENT IN COLOMBIA: OPPORTUNITIES TO STANDARDIZE ITS RESULTS (ID 720). 92nd EAS Congress, 26-29 May, 2024.
9. Yeang C, et al. J Clin Lipidol. 2016; 10(3): 594-603.
10. Tsuda S, et al. 100 - IMPACT OF LIPID LOWERING DRUGS ON LIPOPROTEIN (A) IN PATIENTS WITH ATHEROSCLEROTIC DISEASE (ID 443). 92nd EAS Congress, 26-29 May, 2024.
11. Ray KK, et al. N Engl J Med. 2020; 382(16): 1507-1519.
12.https://www.cde.org.cn/main/xxgk/listpage/da6efd086c099b7fc949121166f0130c
13. Cicero AFG, et al. 172 - ESTIMATING PREVALENCE AND CHARACTERISTICS OF PATIENTS POTENTIALLY ELIGIBLE FOR LIPOPROTEIN(A)-LOWERING THERAPIES IN A REAL-WORLD SETTING (ID 143). 92nd EAS Congress, 26-29 May, 2024.
审批码TQJ0025224-61236，有效期至2025-05-29，资料过期，视同作废
