在与肿瘤顽强抗争的漫长征程中，科学家们从未停下探索的脚步，不断寻找新的治疗靶点，力求为患者带来更多希望。HER3，作为表皮生长因子受体家族的重要成员，正逐渐崭露头角，成为肿瘤治疗领域的研究焦点。

一、HER3 究竟是什么？

HER3，学名 “人表皮生长因子受体 3”，属于HER家族。这个家族可谓是细胞生长调控领域的 “明星家族”，成员们在细胞的生长、分化、迁移和凋亡等诸多关键过程中发挥着举足轻重的作用。HER3 主要定位于细胞表面，虽说它自身的激酶活性相对较弱，但其独特之处在于，能够与家族中的其他成员，尤其是 HER2，形成异源二聚体。一旦这种二聚体形成，便如同启动了细胞内的 “超级引擎”，激活 PI3K/Akt、MAPK 和 JAK/STAT 等一系列重要的信号通路，进而促进细胞增殖、存活和分化[1]。

图1. HER3与其他家族成员二聚化，激活下游信号通路

二、HER3 与肿瘤发生的 “不解之缘”

在正常生理状态下，HER3 参与组织发育和维持体内平衡，对机体的正常运转贡献颇大。然而，一旦其信号传导出现异常，就如同脱缰的野马，会引发一系列严重后果，尤其是与肿瘤的发生和发展紧密相连。大量研究表明，HER3 在多种肿瘤中都扮演着 “帮凶” 的角色。在肠癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、胃癌等多癌症类型中，都能发现 HER3 异常表达的身影[2]。

图2. HER3在不同肿瘤类型中的过表达率。HNSCC，头颈部鳞状细胞癌。

当 HER3 产生的信号传导失控时，还会导致肿瘤细胞对治疗产生耐药性。例如在乳腺癌治疗中，部分患者原本对抗HER2药物治疗反应良好，但随着 HER3 /HER2异源二聚体的过度激活，肿瘤细胞逐渐出现抵抗药物作用，治疗效果大打折扣，这无疑给临床治疗带来了巨大挑战[3]。

三、针对 HER3 的靶向治疗探索

目前针对HER3的靶向治疗主要围绕小分子抑制剂、单克隆抗体、双特异性抗体以及ADC类药物等[4]。

图3.HER3靶向治疗策略

1.小分子抑制剂：直接靶向 HER3 胞内激酶结构域仍具挑战，现有研究主要开发能破坏 HER3 二聚化并诱导其部分耗竭的小分子结合剂，如 TX1-85-1 及其衍生物、AC3573 等，目前都处于临床前阶段[4]。临床治疗中，pan-HER TKIs（如阿法替尼）用于治疗 NRG1 重排癌症，虽有病例显示有效，但疗效存在差异，部分前瞻性试验正在评估其效果[5,6]。

2.单克隆抗体：多种抗 HER3 单克隆抗体已开展临床试验。Patritumab（帕曲妥单抗）在非选择人群中疗效有限，不过在高 HRG mRNA 水平亚组患者中可延长无进展生存期[7]。

3.双特异性抗体：多种针对 HER3 的双特异性抗体进入临床开发阶段。泽妥珠单抗对 NRG1 融合阳性实体瘤疗效显著，且已获 FDA 批准。Duligotuzumab、Istiratumab等在临床试验中展现出不同疗效和安全性，部分正在进行进一步研究。

4.抗体偶联药物（ADC）：德帕瑞妥单抗在 EGFR 突变靶向耐药的非小细胞肺癌和乳腺癌治疗中显示出临床活性；SHR-A2009、BL-B01D1 等 ADC 药物在临床试验中也展现出一定疗效和可接受的安全性，多种相关临床试验正在进行；其他如 AMT-562 和 DB-1310 等 ADC 药物处于临床开发阶段，在临床前模型中表现出良好活性。

四、结语

HER3 作为肿瘤治疗领域的新兴靶点，虽然目前仍面临诸多挑战，如进一步提高治疗药物的疗效、降低副作用、克服耐药性等，但科学家们在 HER3 靶向治疗方面已经取得的阶段性成果，无疑为肿瘤患者带来了新的希望。随着研究的不断深入，相信未来会有更多安全有效的 HER3 靶向药物问世。

参考文献：

Cancers (Basel). 2022 Dec 14;14(24):6174.

ESMO Open. 2023 Feb;8(1):100790.

Eur J Pharmacol. 2024 Aug 15:977:176725.

Nat Rev Clin Oncol. 2025 Mar 14.

Cancer Discov.2018 Jun;8(6):686-695.

Oncologist .2021 Jan;26(1):7-16.

EBioMedicine.2015 Feb 12;2(3):264-71.