对于激素受体阳性（HR+）乳腺癌，内分泌治疗是一种主要的治疗方法。尽管该疗法能显著改善患者的预后，但仍有部分患者在辅助性内分泌治疗后出现耐药现象。先前的文章中，我们探讨了ESR1基因突变作为内分泌治疗耐药的关键因素（详见《揭秘ESR1基因突变：乳腺癌内分泌治疗耐药的关键因素》），并了解了内分泌治疗耐药的基本机理。这类耐药现象可归因于基因组变异和表观遗传学变异。今天，我们将深入探讨其中一条导致内分泌治疗耐药的路径——PAM信号通路。
PAM信号通路激活机理PAM信号通路由PI3K-AKT-mTOR组成。当激素、生长因子、细胞因子等配体与受体酪氨酸激酶（RTK）结合后，PI3K被激活，进而将磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸转化为磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸（PIP3）。活化的PIP3可与磷酸肌醇依赖性激酶-1（PDK1）结合，促使AKT的Thr308位点磷酸化；在mTOR复合体2（mTORC2）作用下，AKT的Ser473位点也被磷酸化，进而完全激活AKT。活化的AKT可通过抑制结节性硬化症复合物亚基1/2（TSC1/2）的活性激活mTOR复合体1（mTORC1），从而正向调控细胞增殖。PTEN则通过对PIP3去磷酸化为PIP2，负调控PI3K/AKT信号通路（图1）[1]。
图1 PAM信号通路
PAM信号通路异常激活综上所述，PAM信号通路主要受到PIK3CA、AKT和PTEN等基因调控。这些基因的突变会导致该信号通路异常激活，促进乳腺癌的发生发展，并与内分泌治疗耐药密切相关。研究表明，PIK3CA基因突变是最常见的类型，突变频率大约为45%，其次是PTEN基因（7.5%）和AKT基因（7%）[2、3]。
PIK3CA基因突变位点众多，70%~80%的突变发生在第9号外显子E545K、E542K和第20号外显子H1047R位点，其它突变频率较低的位点包括第4号外显子N345K突变、第13号外显子E726K突变、第20号外显子G1049R突变、第9号外显子Q546K、Q546R、E545A、E545G突变以及第7号外显子C420R突变等（图2）[4]。
图2 PIK3CA基因在乳腺癌中的突变类型
PTEN基因一种重要的抑癌基因，其编码的蛋白质在调节细胞生长、增殖、DNA修复和细胞运动方面发挥重要作用。PTEN基因与遗传性乳腺癌有关，研究表明：PTEN基因的胚系突变是导致Cowden综合征的主要原因，携带这种突变的女性终生患乳腺癌的风险为40%~60%，且大多数患者在38~50岁罹患肿瘤[5、6]。AKT基因家族包含三种亚型：AKT1、AKT2、AKT3，它们位于PAM信号通路下游，是该通路的主要靶标之一。在这三个亚型中，AKT1突变最为常见[7]。
异常激活的PAM信号通路能够直接磷酸化雌激素受体（ER）的特定位置（如Ser167），使得即使在雌激素缺乏的情况下也能激活ER，促进肿瘤细胞适应低雌激素环境，导致对内分泌治疗失去敏感性。此外，磷酸化的ER还能上调RTK蛋白表达，形成正反馈进一步激活PAM通路，加速肿瘤细胞增殖（图3）[8]。
图3 雌激素受体与PAM信号通路的相互作用
PAM信号通路抑制剂根据PAM信号通路的关键分子，PAM信号通路抑制剂主要可分为PI3K抑制剂、AKT抑制剂和mTOR抑制剂，这些抑制剂通过靶向PAM信号通路中的不同节点来阻断信号的传递，从而抑制肿瘤细胞的增殖和存活。目前，针对HR+/HER2-乳腺癌患者，已有多种靶向PAM信号通路抑制剂在国内外获批上市，为临床治疗提供了新的选择和希望。
PI3K抑制剂
Alpelisib是首个获批乳腺癌适应证的PI3K抑制剂。2019年5月24日，FDA批准了Alpelisib与fulvestrant联合治疗既往接受过内分泌治疗进展的HR+/HER2-/PIK3CA基因突变的绝经后晚期或转移性乳腺癌患者。此次获批是基于SOLAR-1研究（NCT02437318）数据：PIK3CA基因突变亚组中，Alpelisib联合fulvestrant的中位PFS显著延长（11.0个月 vs 5.7个月，HR=0.65，P<0.001）（图4）[9]。国内目前暂未获批。
Inavolisib是国内首个获批乳腺癌适应症的PI3K抑制剂，2025年3月11日，MNPA批准了Inavolisib+Palbociclib+Fulvestrant联合治疗内分泌耐药/PIK3CA突变/HR+/HER2-/局部晚期或转移性乳腺癌患者。而在2024年10月10日，FDA也批准了该适应症。此次获批是基于INAVO120研究（NCT04191499）数据：含Inavolisib的三药联合方案在PFS上有显著获益（15.0个月 vs 7.3个月，HR=0.43，P<0.0001）（图5）[10]。
图4 SOLAR-1研究
图5 INAVO120研究
AKT抑制剂
2023年11月16日，FDA批准Capivasertib+fulvestrant联合治疗HR+/HER2-/局部晚期或转移性乳腺癌伴PIK3CA/AKT1/PTEN一个或多个基因变异的乳腺癌患者。此次获批是基于CAPItello-291研究（NCT04305496）数据：在PIK3CA/AKT1/PTEN基因变异人群中，Capivasertib联合fulvestrant的中位PFS显著延长（7.3个月 vs 3.1个月，HR=0.50，P<0.001）（图6）[11]。国内目前暂未获批。
图6 CAPItello-291研究
mTOR抑制剂
Everolimus是首个获批乳腺癌适应证的mTOR抑制剂。2012年7月20日，FDA批准了Everolimus联合exemestane用于治疗既往来曲唑或阿那曲唑治疗失败后的HR+/HER2-/绝经后晚期女性乳腺癌患者。此次获批是基于BOLERO-2研究（NCT00863655）数据：Everolimus联合exemestane的中位PFS显著延长（6.8个月 vs 2.8个月，HR=0.43，P<0.001）（图7）[12]。2022年02月11日，NMPA也批准了该适应症。
图7 BOLERO-2研究
小结PAM信号通路是乳腺癌中常见的激活通路之一，也是多种内科治疗手段耐药的主要机制。除了上述提到的内分泌治疗耐药外，PAM信号通路还与化疗耐药、CDK4/6抑制剂耐药和抗HER2治疗耐药密切相关。对于HR+/HER2-乳腺癌患者而言，在初次诊断为晚期乳腺癌或疾病进展时或进展后，进行PAM信号通路相关基因（PIK3CA、AKT1、PTEN等）的检测，有利于更早地从精准靶向治疗中获益。目前，众多针对PAM信号通路的抑制剂正处于研究阶段，期待未来有更多的患者能获得更好的治疗效果[13、14]。
参考文献
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Nat Cancer,2024,5(4):673-690.
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Cancer treatment reviews,2010,36(8):577-583.
WB Saunders,2007,34(5):428-434.
Nature,2019,569(7757):560-564.
Journal of clinical oncology,2011,29(33):4452-4461.
N Engl J Med 2019,380:1929-40.
FDA-Inavolisib说明书
FDA-Capivasertib说明书
New England Journal of Medicine,2012,366(6):520-529.
PI3K/AKT/mTOR信号通路抑制剂治疗乳腺癌临床应用专家共识
NCCN Invasive Breast Cancer Guidelines Version 1.2025
