结直肠癌(CRC)是一个重大的全球健康负担，是全球第三大常见癌症和第二大癌症相关死亡原因。尽管近年来治疗手段取得了进展，转移仍然是结直肠癌患者死亡的主要原因，约25-30%的病例发生肝转移。目前转移性结直肠癌的治疗选择有限，这突出表明迫切需要新的生物标志物和治疗靶点[1]。

e-钙粘蛋白(CDH1)是上皮组织中同质跨膜糖蛋白家族的一员，CDH3的结构特征与CDH1非常相似。CDH1作为一种肿瘤抑制基因，在几乎所有上皮组织中表达[2]。CDH3和CDH1位于染色体16q22.1上，二者的表达水平在CRC中呈负相关。CDH1的敲除导致CDH3表达增加，这可能恢复粘附连接，但促进细胞迁移和增殖，是侵袭性肿瘤的特征。此外，CDH3在正常肠上皮细胞中不表达，但在炎症、增生和发育异常的肠粘膜中存在，表明其在早期肿瘤进展中的作用[3]。最近的临床研究表明，CDH3的异常表达与胃癌或宫颈癌患者的不良预后有关。仅在肿瘤中高度表达的肿瘤相关抗原可以引发免疫反应的发现，促进了对CDH3在结肠癌侵袭中的可能作用的研究。

一项研究为探索CDH3与CRC治疗及预后的关系，收集自中国医科大学第四医院的CRC患者样本，包括50例COAD组织、50例正常组织和20例转移性COAD组织。

CDH3与CRC预后的关系

研究者从TCGA结肠癌项目下载了461份结肠癌样本和42份癌旁组织样本。每种结肠癌的差异表达分析产生了1913个目标基因。最终，CDH3、TP53INP2、KRT20和PLP1，定义为候选基因。为这四个基因生成了K - M存活曲线，只有CDH3与结肠癌患者的存活显著相关(P < 0.05)。

转移性和非转移性疾病患者原发性肿瘤中CDH3表达水平的比较[4]

TCGA队列中关于结肠癌的临床数据显示在结肠癌患者中CDH3表达和复发转移之间存在显著的正相关。在转移性结肠癌患者中观察到高CDH3表达，并且在无转移生存(MFS)结果中存在显著差异。通过HCMDB数据库比较结肠癌中具有原发肿瘤部位的转移性和非转移性患者中的CDH3表达水平也揭示了显著差异，证实CDH3是远处肿瘤转移的预测因子。CDH3的预后表达在转移性和非转移性结肠癌患者之间显著不同，即在转移性患者中，CDH3表达水平较高与预后较差相关。通过免疫组织化学用于分析临床样品中CDH3的表达。结果证实CDH3表达在转移性CRC组织中最高，其次是原位CRC组织，在正常组织中最低。CDH3高表达与结直肠癌患者预后不良相关。

四个基因的K M生存分析[4]

CDH3基因与结肠癌免疫细胞浸润的相关性

在CDH3表达和静息NK细胞之间检测到正相关(R= 0.45,P= 0.041)。对来自TCGA数据库的结肠癌样本进行分析，并通过估计计算基质和免疫评分，发现CDH3表达和免疫浸润水平之间存在显著的负相关。结肠癌患者的临床数据显示，M期、T期和树突状细胞的免疫浸润显著相关，在M0阶段以及T3和T4阶段的浸润水平较高。这些结果表明CDH3上调抑制免疫浸润并促进结肠癌转移的发生。

同时发现高CDH3表达组的结肠癌患者比低CDH3表达组的患者具有更低的潮汐和功能障碍评分，低潮分数表明肿瘤免疫逃逸的可能性较低，而受益于抗PD-1/CTLA4治疗的可能性较大。表明高CDH3表达组的患者是ICB疗法的候选人。研究者分析了CDH3表达和免疫检查点相关基因并发现CDH3表达与HHLA2、TNFSF9、CD276和VTCN1表达正相关，与CD40LG、LGALS9和CD160表达负相关。进一步证实了CDH3表达与免疫检查点相关基因有显著关系，表明患有转移性结肠癌的患者是免疫疗法的更好候选人。CDH3与大多数免疫调节基因相关。

此外，还研究了CDH3表达和免疫检查点相关基因之间的关系。CDH3表达与CD40LG表达负相关，CD 40 LG是一种与树突细胞成熟和抗原呈递相关的基因。这一发现意味着CDH3可能通过影响树突细胞功能来干扰免疫反应。

CDH3蛋白与药物敏感性分析

目前FDA还没有批准直接针对CDH3的药物。研究者对CDH3表达与小分子/药物敏感性进行了相关分析。结果表明CDH3表达对药物敏感性的影响在不同药物中并不一致。CDH3可以增强或降低癌细胞对各种治疗的敏感性，表明CDH3在癌症生物学和治疗反应中的复杂作用。

发现表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂阿法替尼与CDH3的相关性最强。CDH3高表达组中阿法替尼的IC50显著低于CDH3低表达组，阿法替尼与CDH3蛋白的对接得分为7.359，表明结合能力强。药物敏感性分析显示与CDH3表达的相关性最强，并表现出与CDH3的高结合亲和力。这表明阿法替尼可能是CRC治疗中靶向CDH3的可行选择。

总结

CDH3表达在结直肠癌组织中显著升高，并与不良预后、复发和转移相关。CDH3表达与静息免疫细胞，特别是树突状细胞的浸润相关，富集分析揭示了其通过细胞外基质(ECM)和局部粘附途径在CRC转移中的关键作用。值得注意的是，阿法替尼是通过“药物重新定位”靶向CDH3的有前景的候选药物，这一过程涉及将现有药物重新用于新的治疗应用。

这项研究为CDH3在结直肠癌转移中的作用及其作为治疗靶点的潜力提供了新的见解。CDH3的翻译潜力，包括其与免疫疗法和药物重新定位策略的整合，为转移性结直肠癌的治疗提供了一个有希望的途径。

参考文献：

J Cancer. 2024;15(16):5218–29.

Fam Cancer. 2023;22(2):187–92.

Gastric Cancer. 2023;26(5):653–66.

BMC Cancer. 2025;25(1):560.