Tuschl 实验室率先研发出一种新型抗病毒药物，该药物针对病毒甲基转移酶，这种酶是 SARS-CoV-2、埃博拉和登革热等 RNA 病毒所必需的，为更有效的治疗方法铺平了道路。这种创新方法提供了一种高度选择性的治疗方法，副作用极小，并有可能与现有疗法相结合以防止耐药性。
科学家们率先研发出针对病毒甲基转移酶的抗病毒药物，为治疗RNA和DNA病毒提供了一种新策略。这一突破可以补充现有疗法，为应对未来的流行病提供强有力的解决方案。
2021 年 12 月 Paxlovid 的推出标志着COVID-19疫情的关键时刻。作为一种有效的抗病毒药物，它已成功治疗了数百万患者。然而，与许多抗病毒药物一样，科学家认识到 Paxlovid 最终可能会因耐药性的出现而失去部分疗效。为了应对这一挑战，研究人员正在探索对抗SARS-CoV-2和类似威胁的创新方法。
Tuschl 实验室最近的一项研究揭示了一种新型抗病毒药物的开创性概念验证。这些化合物靶向一种特定的酶，这种酶不仅对 SARS-CoV-2 至关重要，而且对埃博拉和登革热等多种 RNA 病毒以及包括痘病毒在内的胞浆复制 DNA 病毒也至关重要。这一发现可能为更快速、有效地应对未来的流行病奠定基础，有可能提供针对各种病毒威胁的广谱解决方案。
洛克菲勒大学 FM Al Akl 和 Margaret Al Akl 教授 Thomas Tuschl 表示：“之前没有人找到抑制这种酶的方法。我们的工作确立了帽甲基转移酶作为治疗靶点，并为更多针对病原体的抗病毒研发打开了大门，而迄今为止，我们只有有限的工具来对抗这些病原体。”
新的前进之路许多 RNA 病毒通过修改 RNA 帽来繁殖，这种特殊结构可以稳定病毒 RNA、增强其翻译能力，并模仿宿主 mRNA 以逃避免疫防御。RNA 帽化依赖于一种称为甲基转移酶的酶，这使其成为抗病毒疗法的一个诱人靶点。
但包括 Paxlovid 在内的大多数抗病毒药物都专注于破坏蛋白酶，这是一类不同的病毒酶，可以分解蛋白质——主要是因为这些酶之前被作为靶标并阻止了病毒传播。“抑制甲基转移酶需要使用非常规 RNA 底物，这给药物研发带来了新的挑战。”Tuschl 说。
对于 RNA 专家 Tuschl 来说，这并不是什么大问题，他的工作已经促成了多种用于治疗遗传疾病的 RNA 疗法。在疫情期间，Tuschl 重组了实验室，专注于抗病毒药物的研发，他意识到将研究重点放在蛋白酶抑制剂之外还有明显的优势。Tuschl 怀疑病毒不太可能躲过同时针对两种不相关病毒酶的联合疗法，例如蛋白酶抑制剂和甲基转移酶抑制剂。他还意识到，针对结构与人类酶不同的病毒甲基转移酶的药物将具有高度选择性，不会损害人类酶的功能。
为了寻找能够抑制 SARS-CoV-2 甲基转移酶 NSP14 的分子，他的团队在疫情早期于该大学的费舍尔药物发现资源中心筛选了 430,000 种化合物，发现了少数可以抑制病毒帽甲基转移酶 NSP14 的化合物，NSP14 是一种具有甲基转移酶活性的多功能酶。
随后，这些化合物经过了广泛的化学开发过程，与桑德斯三机构治疗发现研究所合作，创造出了优化的候选药物。随后，具有改进的生化抑制作用的化合物接受了由洛克菲勒病毒学和传染病实验室负责人查尔斯·M·赖斯领导的研究人员进行的细胞测定。最后，新泽西州发现与创新中心的同事在 BL3 安全条件下对小鼠进行了该化合物的测试，并证明它可以与 Paxlovid 媲美地治疗 COVID-19。Tuschl 及其同事还证明，即使病毒对其产生反应，该治疗仍然有效，并且与蛋白酶抑制剂结合使用时具有协同作用。
“即使病毒被隔离，它也会很难逃脱这种化合物，”Tuschl 说：“但作为与蛋白酶抑制剂的联合疗法，病毒逃脱几乎是不可能的。”
回归本源这一发现不仅证实病毒甲基转移酶是有希望的治疗靶点，而且还表明 Tuschl 的特定抑制剂副作用极小。“这种药物的作用机制是独一无二的，”他指出。事实上，这种化合物利用了病毒甲基转移酶的独特结构特征，同时还需要甲基供体 SAM 的反应产物的存在，这意味着该实验室的化合物可以选择性地针对病毒，而不会干扰人体过程。
“我们还没有准备好在人体上测试这种化合物，”Tuschl 提醒道，理想的临床候选药物需要提高稳定性、生物利用度和一系列其他药理特性，这些特性还有待长期优化。“我们是一个学术实验室。为此，我们需要一个行业合作伙伴。”
在不久的将来，Tuschl 实验室将扩大这项工作，探索针对呼吸道合胞病毒、黄病毒（如登革热和寨卡病毒）以及 mpox 甚至真菌感染的抑制剂，这些病毒都具有相似的酶脆弱性。“这项工作为针对多种病原体打开了大门，”Tuschl 指出：“这是为未来的流行病做准备的新机会。”
参考文献：“SARS-CoV-2 NSP14 RNA 帽甲基转移酶的小分子抑制”作者：Cindy Meyer、Aitor Garzia、Michael W. Miller、David J. Huggins、Robert W. Myers、Hans-Heinrich Hoffmann、Alison W. Ashbrook， Syeda Y. Jannath、Nigel Liverton、Stacia Kargman、Matthew Zimmerman、Andrew M. Nelson、Vijeta夏尔马、恩里科·多尔戈夫、朱丽安娜·坎贾洛西、苏亚帕·佩纳尔瓦-洛佩兹、纳丁·阿尔瓦雷斯、张静文、尼拉姆·奥斯瓦尔、艾琳·冈萨雷斯、里莎·拉希德、基拉·戈德格什、贾达·A·戴维斯、拉瓦锡·拉莫斯-埃斯皮里图、米里亚姆-罗丝·梅内塞斯、克洛伊·拉尔森、朱利叶斯·尼切、奥列格·加尼奇金、哈南亨里克·阿尔瓦西姆Molina、Stefan Steinbacher、J. Fraser Glickman、David S. Perlin、Charles M. Rice、Peter T. Meinke 和 Thomas Tuschl，2024 年 12 月 11 日，《自然》。DOI：10.1038/s41586-024-08320-0
来源： 洛克菲勒大学
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