3.1定义 肝纤维化是肝脏受到各种损伤后细胞外基质（即胶原、糖蛋白和蛋白多糖等）的弥漫性过度沉积与异常分布的修复反应，是肝脏对慢性损伤的病理性修复反应，是各种慢性肝病向肝硬化发展过程中的关键步骤和影响慢性肝病预后的重要环节。肝纤维化进一步发展可引起肝小叶结构紊乱，肝细胞结节性再生，形成假小叶结构即肝硬化。肝纤维化在组织学上是可逆的，而肝硬化逆转则较为困难。
肝纤维化最常见病因是慢性乙型和慢性丙型肝炎所致的病毒感染及酒精性肝损伤，此外随着肥胖率的增加，非酒精性脂肪性肝病也增加了肝损伤的风险；其他慢性肝损伤的病因包括药物毒副作用、肝脏感染（血吸虫）、免疫学肝病（自身免疫性肝病）、代谢紊乱（脂质、糖原和金属元素存储紊乱）及胆汁淤积性肝病。
肝活检仍是肝纤维化诊断的“金标准”：实施肝穿刺活检术，取材组织长度须＞1.5cm，包含至少10个完整汇管区，将肝组织破碎标本（S4期除外）排除在外。石蜡包埋组织样本后，连续切片，常规HE染色和Masson染色，按Scheuer标准进行肝纤维化分期诊断；S0期：无纤维化；S1期：汇管区纤维化扩大，局限窦周和小叶内纤维化；S2期：可见纤维间隔形成，汇管区周围纤维化，小叶结构仍保留；S3期：可见大量纤维间隔，同时伴随小叶结构紊乱；S4期：有假小叶形成，肝硬化。按Metavir标准进行肝纤维化分期诊断；F0：无纤维化；F1：汇管区纤维化，无纤维间隔；F2：汇管区纤维化，有少量纤维间隔；F3：大量纤维间隔，无肝硬化；F4：肝硬化。
3.2超声诊断标准
3.2.1灰阶超声肝脏形态变化：肝纤维化肝脏形态改变不明显或无改变。传统二维超声通常通过肝脏表面和边缘形态、肝包膜厚度、肝实质回声、肝右叶最大斜径10～14cm、门静脉主干径1.2～1.4cm、脾长径12cm 和厚度4cm、脾静脉内径1.0cm和门静脉血流速度15～25cm/s、胆囊壁厚度0.3～0.5cm，等指标参数评估肝纤维化程度。部分微细结构的量化测量可提高肝纤维化及肝硬化的诊断能力。其中改量肝尾状叶/右叶比值和肝静脉直径可能是2 个较为准确的指标：以门静脉主干为分界，计算肝尾状叶/右叶横径比值（crl-m）量化肝右叶萎缩和左叶肥大，发现其对肝硬化的检测有较高的价值，敏感度、特异度和准确度分别为84% 、100%和94%。
肝实质回声变化：肝实质弥漫性增粗、增强，分布不均匀，可见增粗增亮的线状结构，即“条索样”（图4）。二维超声诊断主观性强，不同医生对图像理解和分析有差别，经验依赖度高。慢性乙型肝炎肝纤维化超声表现与病理Scheuer标准进行肝纤维化分期诊断的对应关系见下。
3.2.2 CDFI
肝静脉：血流频谱呈三相型（测量中以肝静脉距第二门部1.5cm处为标准），肝静脉血流呈低矮三相型。
门静脉：远端走行显示清晰，主支内径＜1.3cm（以第一肝门部门静脉主支与下腔静脉平行为标准），血流频谱呈连续性低速频谱且随呼吸动度而起伏，门静脉右支血流速度＞14cm/s。
肝动脉：在肝动脉起始部进行测量（以腹腔动脉分出肝动脉处为标准），要求测量血流时超声声束经过血管长轴且保持血管夹角＜60°。肝动脉血流频谱呈低阻低速型，RI＜0.6。
3.2.3超声造影 为研究肝纤维化提供了新的思路，可直观反映肝脏血流动力学变化，从而间接反映肝脏病理学改变。随着肝纤维化加重，肝内血流阻力增加，门静脉血流量和肝实质灌注量均减少，而肝动脉血流量代偿性增加，导致超声造影参数发生变化，且此变化与肝纤维化程度相关。超声造影参数正常肝脏、显著肝纤维化和肝硬化之间鉴别诊断仍有一定困难。另外，超声造影技术还受造影剂种类、推注方式及剂量、不同采样部位的影响，诊断能力和价值尚需进一步研究。
图 肝纤维化不同分期
注：ａ，肝实质回声增粗，肝脏下缘角锐利，血管走向清晰（S1期）；ｂ，肝实质回声明显增粗、增强，分布不均匀，可见增粗增亮的线状结构，即“条索样”（箭头所示）（S2 期）；ｃ，肝实质回声明显增粗、增强不均匀（箭头所示），伴或不伴结节（S3 期）；ｄ，肝实质回声明显增粗增强不均匀、斑片状、伴结节（箭头所示）（S4期）。
慢性乙型肝炎肝纤维化超声表现与病理Scheuer标准进行肝纤维化分期诊断的对应病理分级
超声特征
S0 肝大小正常，包膜光滑，肝实质回声均匀或稍增粗，肝脏下缘角锐利，血管走向清晰，不伴脾肿大
S1 肝大小正常，包膜光滑，肝实质回声增粗，肝脏下缘角锐利，血管走向清晰，不伴脾肿大
S2 肝大小尚可，包膜尚光滑，肝实质回声明显增粗、增强，分布不均匀，可见增粗增亮的线状结构，即“条索样”。肝脏脏面边缘毛糙不平，血管走向尚清晰，不伴脾肿大
S3 肝大小尚可或稍小，包膜不光滑、粗糙，肝实质回声明显增粗、增强不均匀伴或不伴结节，肝脏脏面边缘凹凸不平，血管末梢模糊，伴或不伴脾肿大
S4 肝脏缩小，包膜波浪状，肝实质回声明显增粗增强不均匀、斑片状、伴或不伴结节，肝脏脏面边缘波浪状，血管狭窄粗细不等，伴或不伴脾肿大
3.2.4 弹性成像 超声弹性成像在无创诊断肝纤维化中发挥了重要作用，在临床应用中，需考虑不同病因、不同弹性成像技术及设备的差异。如前所述，目前临床上用于肝硬度检测的SWE包括TE、p－SWE 和2D－SWE，通过肝硬度测量（LSM），从而反映肝纤维化程度。
TE：参考我国《瞬时弹性成像技术诊断肝纤维化专家共识（2018 年更新版）》的建议：（1）慢性乙型肝炎（CHB）：胆红素正常、ALT＜5×ULN的CHB 患者，LSM≥12.4 kPa（当ALT水平＞1～＜2×ULN，LSM≥10.6 kPa）考虑进展期肝纤维化，LSM≥94 kPa 考虑显著肝纤维化，LSM ＜7.4kPa排除进展期肝纤维化；LSM 在7.4～9.4kPa 患者如无法确定临床决策，考虑肝活检；LSM ＜6.0kPa排除进展期肝纤维化；LSM：6.0～9.0kPa者无法决定临床决策，考虑肝活检。（2）慢性丙型肝炎（CHC）：CHC患者LSM＜7.3kPa考虑排除进展期肝纤维化。（3）成人非酒精性脂肪性肝病患者LSM≥11.0 kPa 考虑进展期肝纤维化，LSM＜8.0kPa考虑排除进展期纤维化。（4）酒精性肝病患者LSM＜9.5kPa考虑排除进展期肝纤维化。（5）自身免疫性肝炎肝纤维化界值参照ALT＜2×ULN的CHB标准。
SWE：（1）根据我国《二维剪切波弹性成像评估慢性乙型肝炎肝纤维化临床应用指南》推荐，2D－SWE正常人肝硬度正常值范围2.6～6.2kPa，诊断慢性乙型肝炎肝纤维化效能优于血清学指标，与TE相比甚至更高。诊断肝纤维化F2阈值建议为7.1～7.6kPa；F4 阈值建议为10.1～11.7kPa。对于ALT 正常的慢性HBV 感染者，2D－SWE测值＜8.5kPa可排除肝硬化诊断，＞11.0kPa可确定肝硬化诊断，介于8.5～11.0kPa 需肝活检等进一步评估。（2）《2017年欧洲超声医学和生物学联合会肝脏弹性超声临床应用指南和建议》推荐：对于CHC患者，2D－SWE可作为一线评估肝纤维化的方法，其排除肝硬化的效果最好。
3.3检查频次 肝纤维化患者如无需内科处理，建议每6个月行1次腹部超声检查；需要内科进行干预治疗，可随时根据临床治疗需求行腹部超声检查。
3.4实验室辅助检查肝纤维化血清学标志物有直接和间接标志物，前者反映了肝纤维化的病理生理过程，与肝纤维化分期有良好的相关性，有助于肝纤维化早期的诊断，后者反映了肝纤维化对机体的影响，往往出现在已经是晚期肝纤维化的患者中。临床诊断肝纤维化最常用的直接指标：包括透明质酸（HA）、层黏连蛋白（LN）、Ⅳ型胶原（Ⅳ－c）和Ⅲ型前胶原等，肝脏在发生炎症肝纤维化时，肝组织内细胞外基质（ECM）的合成与降解之间的平衡遭到破坏，致使ECM的过度增生和异常沉积，ECM的成分及其裂解产物即以上四种，被称为经典的“肝纤四项”，而这四项指标并不能很好判断各级肝纤维化程度。临床诊断肝纤维化最常用的间接指标：包括肝功能、凝血酶原时间（PT）、血常规等，具体有反映肝功能的ALT、AST、碱性磷酸酶（ALP）、乳酸脱氢酶（LDH）和γ－谷氨酸转移酶（γ－GGT）等，其中最重要的为ALT及AST，它们能敏感地反映肝脏细胞的损伤程度。另外，肝功能损害时，合成血清白蛋白功能下降，体现在血清白蛋白减低，另外肝脏代谢减少导致球蛋白增多，故白/球比值下降。预测肝硬化早期诊断指标有：PT延长，血小板减少，但对肝脏纤维化早期的诊断不敏感。PT是由肝脏合成的凝血因子水平决定的，是反映肝脏储备、合成、病变严重程度及评估预后的一个重要指标。
目前尚缺乏血清特异性肝纤维化诊断指标；依单一血液指标对肝纤维化评估作用有限，联合检测和评估可提高诊断价值。目前已对数个以血液学检查结果为参数的肝纤维化无创诊断模型进行了评价，大多来自CHB 和CHC，且只对无纤维化或有极重度纤维化的患者有价值，对中间程度肝纤维化和其他原因所致的肝纤维化分期的预测价值尚不尽人意。目前，较简单且有临床应用价值的主要有AST 与血小板比率指数APRI指数（APRI ＝AST×100 /血小板）和基于4 因子的纤维化指数（FIB－4），FIB－4 ＝［年龄（岁）×AST（U/L）］/［血小板（109/Ｌ）×ALT（U/L）］。APRI和FIB－4 APRI 指数的构建源于CHC患者，成人APRI≥2 预示发生肝硬化，APRI＜1 用于排除肝硬化，近年的研究结果显示该指数对CHB 诊断价值并不高。FIB－4可用于CHB患者，≥3.25用于诊断F3级以上肝纤维化，FIB－4 ＜1.45 用于排除F3级以下肝纤维化的诊断效能较高。
（中华肝脏病杂志2021,29（5）：385-402）！
