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达拉非尼联合曲美替尼治疗晚期BRAF突变右肺腺癌伴肺、心包转移病例速递！

BRAF是恶性肿瘤的驱动基因之一，在肿瘤的发生、发展中发挥着重要的作用。对于BRAF突变非小细胞肺癌（NSCLC），传统的化疗和新型的免疫治疗疗效有限，针对这类患者，如何进行精准诊疗才能实现患者的长期生存呢？本期“少靶实战荟”带来了一例BRAF突变阳性IVA期右肺腺癌伴肺、心包转移患者的一线治疗经过。

该病例2021年7月确诊后，一线治疗接受达拉非尼+曲美替尼双靶治疗方案，一个月后快速达到部分缓解（PR）。截至2022年11月末次随访时间，该患者仍处于持续PR，无进展生存期（PFS）达到16个月，且治疗期间安全性和耐受性良好。该病例由浙江省台州医院陈美芳教授提供，并邀请浙江省台州医院徐有祖教授进行点评。

病例简介

▌ 一、基本情况基本信息：男性，61岁。

主诉：咳嗽咳痰3月，再发10天，2021年7月8日入院。

既往史：既往有高血压病及糖尿病病史。

个人史：有长期嗜烟病史。

辅助检查：

查体：神志清，精神可，生命体征平稳，呼吸音右下肺减弱，未及明显干湿啰音，心律齐，心音弱，未及杂音，腹平软，未及包块，神经系统阴性。

2021年7月7日门诊CT胸部平扫：右肺中叶斑片影，两肺弥漫性粟粒影，建议复查除外肿瘤；纵隔淋巴结肿大；右侧胸腔及叶间裂积液；心包积液；主动脉少许钙化。

图1.2021年7月7日胸部CT

2021年7月7日门诊血常规：红细胞计数 4.12×1012/L，血红蛋白126g/L，红细胞压积 0.374，单核细胞比率10.6%，单核细胞绝对值 0.8×109/L。

2021年7月7日肾功能常规检查：无殊。

2021年7月11日胸部增强CT：右肺中叶结节，首先考虑肺癌，两肺弥漫粟结节，纵隔淋巴结肿大。

图2.2021年7月11日胸部增强CT

头颅MR动态增强：左额叶皮层下区少许腔隙灶。骨骼ECT：未见骨转移。全腹部平扫+增强CT：未见转移。心包穿刺病理：（心包积液）涂片及细胞蜡块切片找到癌细胞（形态结合免疫学细胞化学染色结果首先考虑肺来源腺癌）。图3.心包穿刺病理基因检测：BRAF EXON-15（+）。诊断：右肺腺癌伴肺、心包转移（IVA期 T4N3M1a）；BRAF突变阳性；ECOG PS评分1分。

▌ 二、治疗过程

一线治疗：双靶治疗

2021年7月18日，患者接受达拉非尼+曲美替尼一线治疗，一个月后复查胸部CT，疗效评估为PR。在治疗8个月、10个月和16个月后，患者先后进行胸部CT复查，疗效均评估为PR。此外，在一线治疗期间患者未出现发热、皮疹，监测肝肾功能正常，胃纳好，无恶心、呕吐及腹泻。

图4.基线对比一线治疗1个月后胸部CT

图5.对比一线治疗1个月和3个月后胸部CT

图6.基线对比一线治疗期间胸部CT

★ 专家点评

徐有祖教授：达拉非尼+曲美替尼一线治疗BRAF突变晚期肺腺癌带来持续PR

NSCLC是肺癌中常见的病理类型，占所有肺癌的85%，患者整体预后并不理想，但是针对特定驱动基因突变的精准治疗药物正在迅速发展，帮助许多NSCLC患者实现了长生存。在NSCLC的治疗靶点中，BRAF突变是近年来备受关注的“少见驱动基因变异”之一，近年来基因检测技术的快速发展，大大提高了少见驱动基因的检出率，在我国肺癌基数较大的情况下，携带BRAF突变的患者为数不少。且研究显示，BRAF突变与NSCLC患者的PFS和总生存期（OS）较差有关。

2016年的《柳叶刀》杂志发表的一篇文章，报道了2012年-2013年法国人群晚期NSCLC分子筛查项目（n=17664）的数据[1]。结果表明，以化疗为主的治疗BRAF突变NSCLC人群预后较差，一线治疗的客观缓解率（ORR）仅为23%，中位PFS为7.5个月；二线治疗的ORR仅为9%，中位PFS仅为3.1个月[1]。

随着近几年免疫治疗进入临床实践，一部分患者尝试了免疫联合化疗的治疗模式。欧洲的IMMUNOTARGET研究探索了驱动基因阳性的NSCLC中免疫治疗的疗效[2]，共入组551例患者，其中包括43例BRAF突变阳性的NSCLC患者。结果显示，尽管相较于其他突变位点，BRAF突变的患者PD-L1表达较高，但免疫治疗的疗效无明显提高。

BRAF突变肺癌患者预后较差，且以化疗、免疫治疗为主的治疗疗效不佳。达拉非尼+曲美替尼是针对BRAF和MEK的靶向药物，联合用药能够从上下游全面阻断MAPK通路，从而达到更好的抗肿瘤效果[3,4]。

目前达拉非尼+曲美替尼治疗BRAF突变阳性的NSCLC患者的方案已经积累了丰富的临床循证医学证据。BRF113928研究是一项多队列、多中心、非随机、开放性II期试验[5,6]，于2014年4月-2015年12月入组了8个国家19个中心的36例患者，旨在评估达拉非尼+曲美替尼治疗既往未经治疗BRAF V600突变转移性NSCLC患者活性和安全性。结果显示，独立评估委员会（BIRC）评估的达拉非尼+曲美替尼一线治疗的中位PFS高达14.6个月，中位OS高达24.6个月，超过半数以上的患者获得两年以上的生存获益。此外，在BRF113928研究中，同样作为BRAF抑制剂的达拉非尼单药后线治疗BRAF V600突变NSCLC的疗效显示，ORR为33%，中位PFS为5.5个月，充分诠释了BRAF通路双靶治疗的疗效优势。

凭借着达拉非尼+曲美替尼带来的长生存获益，最新版美国国家综合癌症网络（NCCN）指南以及中国临床肿瘤学会（CSCO）指南均将达拉非尼+曲美替尼作为优先推荐[7,8]。

本例患者为BRAF突变的IVA期肺腺癌伴肺、心包转移患者，肿瘤负荷大，且伴有糖尿病等基础疾病。其一线使用达拉非尼+曲美替尼治疗，肿瘤得到快速缓解，症状得到明显改善，截至2022年11月最后一次随访时间，患者的疗效评估为持续PR，PFS达16个月。同时，患者在治疗过程中安全性和耐受性良好，未出现明显不良反应。该患者的治疗经过再次验证了达拉非尼+曲美替尼治疗BRAF突变晚期NSCLC患者获益明显，且安全性可控，期待后续随访的跟进。

值得一提的是，达拉非尼+曲美替尼治疗方案在国内获批不到一年的时间，已经纳入了国家医保。在国家政策的帮助下，BRAF突变患者将以更低的价格获得获得靶向药物精准治疗，很大程度上避免了患者“因病致贫”，同时保障了患者的生活质量和生存获益。

此外，靶向治疗难以避免耐药的问题，期待未来能够开展更多关于BRAF/MEK抑制剂耐药机制的探索性研究，为达拉非尼+曲美替尼治疗进展后的患者带来更多的全程管理策略，助力患者更长生存。

专家简介徐有祖 教授

主任医师

台州医院呼吸与危重症医学科病区主任

浙江省医学会变态反应分会常务委员

浙江省医学会呼吸病分会危重及呼吸治疗专业委员

中国医药教育协会介入微创呼吸分会委员

台州市医学会呼吸分会常务委员

浙江省医学会呼吸内镜联盟委员

专家简介陈美芳 教授

主任医师

台州医院呼吸与危重症医学科

浙江省医学会呼吸分会青年委员

浙江省中西医结合学会职业病专委会青年委员

浙江省基层呼吸疾病防治联盟委员

浙江省肺血管联盟委员

台州市211人才

台州市医学会呼吸分会青年委员

参考文献：

[1]LBarlesi F , et al. Routine molecular profiling of patients with advanced non-small-cell lung cancer: results of a 1-year nationwide programme of the French Cooperative Thoracic Intergroup (IFCT)[J]. Elsevier, 2016(10026).

[2]Mazieres J, et al. Immune checkpoint inhibitors for patients with advanced lung cancer and oncogenic driver alterations: results from the IMMUNOTARGET registry. Ann Oncol. 2019 Aug 1;30(8):1321-1328.

[3]Sanchez-Torres, et al. Transl Lung Cancer Res. 2013;2:244-25.

[4][10]Beeram M, et al. J Clin Oncol. 2005;23:6771-6790.

[5]Planchard D, et al. J Thorac Oncol. 2022 Jan;17(1):103-115.

[6]Planchard D. et al, Lancet Oncol 2017; 18: 1307–16.

[7]NCCN NSCLC guideline 2023 v2.

[8]CSCO 2022 非小细胞肺癌诊疗指南.

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