喜讯！在心血管领域，又一项里程碑式研究揭示了新的治疗选择——口服司美格鲁肽片。近日，SOUL研究重磅公布，这是首个针对口服胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）的心血管结局研究（CVOT）[1]。结果证实，在合并动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）和/或慢性肾脏病（CKD）的2型糖尿病（T2DM）患者中，口服司美格鲁肽片可在标准治疗基础上进一步改善心血管结局。口服司美格鲁肽也因此成为目前唯一被证实具有心血管获益的口服GLP-1RA。本刊特邀首都医科大学附属北京安贞医院马长生教授进行解读。
一、心血管保护再添新手段：首个口服GLP-1RA心血管获益被证实
司美格鲁肽片是首个制备成功的口服剂型GLP-1RA，具有强效降糖、减重、降压、调脂等多重代谢改善作用。为进一步探索其是否具有心血管保护作用，开展了司美格鲁肽片的大型优效性CVOT——SOUL研究。
SOUL研究是一项国际多中心、随机、双盲、平行分组、安慰剂对照的Ⅲb期临床试验，样本量覆盖全球五大洲地区33个国家，其中亚裔人群占比达23.4%。研究共纳入9650例合并ASCVD和/或CKD的T2DM患者，在标准治疗基础上，按照1:1比例随机接受口服司美格鲁肽片14 mg或安慰剂每日一次治疗。研究采用事件驱动优效性设计，主要终点为主要心血管不良事件的复合终点（MACE，包括心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中）。
患者基线平均年龄66.1岁，男性占71.1%，平均糖尿病病程15.4年，平均HbA1c 8.0%，平均体重指数（BMI）31.1 kg/m2。分别有70.7%、21.2%、15.7%和42.4%患者存在冠心病、脑血管疾病、症状性外周动脉疾病和CKD病史。
结果显示，中位随访49.5个月，相较于安慰剂，口服司美格鲁肽片可将MACE风险相对降低14%（口服司美格鲁肽组12% vs. 安慰剂组13.8%，HR 0.86；95%CI：0.77~0.96，P=0.006，图1）。MACE风险降低由3个成分共同驱动，其中非致死性心肌梗死风险的降低更为显著，相对风险降低26%（HR 0.74；95%CI：0.61~0.89，图2）[1]。
图1. 口服司美格鲁肽片显著降低MACE风险
图2. 口服司美格鲁肽片显著降低非致死性心梗风险
此外，在支持性次要终点方面，与安慰剂相比，口服司美格鲁肽片还可相对降低冠状动脉血运重建风险达25%（HR 0.75；95%CI：0.62~0.90）[1]。
SOUL研究作为全球首个口服GLP-1RA制剂的优效性CVOT，证实司美格鲁肽片在合并ASCVD和/或CKD的T2DM人群具有明确心血管获益。自此，临床可用的心血管保护药物又多了一种便利新选择。
二、有望缩短指南与实践差异：口服GLP-1RA治疗心血管疾病或更易于落地
在心血管领域，具有明确心血管获益的GLP-1RA受到国内外多部权威指南最高级别推荐，用于心血管疾病合并糖尿病的一线治疗。
2023 ESC《糖尿病患者心血管疾病管理指南》：
在T2DM合并ASCVD患者中，降糖治疗应使用经证实具有心血管获益的GLP-1RA，以减少心血管事件，与基线或目标HbA1c水平无关，且与其他联用的降糖药物无关（Ⅰ，A）[2]。
2024 CDS《中国糖尿病防治指南》：
合并ASCVD或其高风险的T2DM患者，选择有ASCVD获益证据的GLP-1RA或SGLT2i（A）[3]。
2024 ESC《慢性冠状动脉综合征（CCS）管理指南》：
对于合并T2DM的CCS患者，建议使用具有心血管获益的GLP-1RA作为一线治疗选择，以降低MACE风险（Ⅰ，A）[4]。
2025 ADA《糖尿病医学诊疗标准》：
对于T2DM患者，推荐GLP-1RA用于合并心血管疾病或慢性肾脏病的糖尿病患者，以降低心血管事件和肾脏疾病进展的风险（A）[5]。
尽管GLP-1RA的指南地位很高，然而在临床实践中使用不足的现象较为普遍，尤其是在非内分泌科室中。对我国不同科室使用有CV获益新型降糖药现状的调查显示，约半数（55.4%）心血管内科医师从未处方过GLP-1RA，23.7%心血管内科医生虽然了解适应证等信息但未处方过。在阻碍GLP-1RA使用的各种因素中，相当比例（18.4%）的患者因注射用药而拒绝应用 [6]。口服司美格鲁肽片或可为解决这一临床困境提供可行方案。作为一种口服GLP-1RA，司美格鲁肽片使用方便，患者更易于接受，尤其是那些从未使用过注射药物的患者。对临床医生而言，即使是缺乏注射药物处方经验的心血管医生，也可轻松为患者处方司美格鲁肽片治疗。SOUL研究使得具有心血管获益的GLP-1RA家族再添新员，相信口服司美格鲁肽片的剂型优势将帮助更多心血管疾病患者从GLP-1RA治疗中获益。
三、助力CKM疾病综合管理：口服司美格鲁肽片应用前景广阔
临床上，心血管疾病通常与T2DM、CKD相伴存在，三者之间存在病理生理机制和流行病学高度重叠。因此，2023年美国心脏协会（AHA）发表科学声明，首次提出心血管-肾脏-代谢（CKM）综合征概念，强调将心血管疾病、慢性肾脏病和糖尿病视为一个整体来通盘考虑，对不同CKM人群进行共病共治，以控制心肾风险进展[7,8]。口服司美格鲁肽片在助力CKM疾病综合管理方面展示出良好前景。
广泛CKM人群获益一致
SOUL研究纳入的糖尿病人群合并广泛心肾疾病类型，56.7%患者仅有ASCVD病史，12.9%患者仅有CKD病史，ASCVD合并CKD的患者占27.2%[1]。而且，该研究样本量较大（9650例），覆盖地域较广，纳入人种多样，代表着全球多样化的CKM人群。总体人群结果表明，口服司美格鲁肽片可为T2DM合并ASCVD和/或CKD患者带来心血管保护作用。亚组分析进一步证实，在大多数预先指定的亚组分析，如年龄、性别、BMI、心血管或肾脏疾病史、eGFR及基线用药情况中，口服司美格鲁肽片的MACE获益无显著组间差异[1]。
标准治疗基础上进一步降低CV残余风险
值得注意的是，SOUL研究人群在基线时已充分接受了降糖、降压、降脂、抗血小板、抗凝等标准治疗，如ACEI/ARB/ARNI 85%、β受体阻滞剂63.8%、他汀85.5%、阿司匹林66.8%。尤其是，基线时钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）应用比例达26.9%，在研究期间共计49%患者接受了SGLT2i治疗[9]。在如此背景下，SOUL研究依然证实口服司美格鲁肽片治疗的心血管保护作用，可在标准治疗基础上进一步降低心血管残余风险。
预先设定的亚组分析进一步证实，无论基线是否使用SGLT2i治疗，口服司美格鲁肽片的MACE获益无显著组间差异（图3）[9]。这提示，无论患者在研究期间是否使用SGLT2i，口服司美格鲁肽片或可提供一致的心血管保护作用[9]。
图3. 无论基线是否应用SGLT2i，司美格鲁肽片均可带来一致MACE获益
四、结语
SOUL研究结果令人振奋，口服司美格鲁肽片在标准治疗基础上可进一步显著降低T2DM合并心肾疾病患者的心血管风险。预期这一成果将积极推动国内外指南更新，继续推动GLP-1RA作为心血管高危人群的一线用药，为患者提供更便捷的治疗选择。
专家简介
马长生 教授
主任医师，博士研究生导师，为国际知名的心血管病专家。现任首都医科大学附属北京安贞医院心脏内科中心主任、中华医学会心血管病学分会主任委员、国家卫生健康委能力建设和继续教育中心心血管病学专家委员会主任委员、国家卫生健康委医院管理研究所心血管介入诊疗技术培训专家委员会主任、心血管诊疗技术与器械教育部工程研究中心主任、北京市心血管内科质量控制和改进中心主任、北京市心血管疾病防治办公室主任、首都医科大学心血管病学系名誉主任。
为“卫生部有突出贡献的中青年专家”、国家卫健委首届“国家杰出医师”、“北京市高层次卫生技术领军人才”，获“吴阶平-保罗杨森医学药学奖”。担任Circulation副主编，PACE主编，Circulation AE、Europace、CMJ、JCE等国内外30余种学术期刊的编委。目前在JAMA、Circulation、JACC、European Heart Journal和Nature Reviews Cardiology等杂志发表SCI论文近300篇。
1998年完成了国内首例房颤导管消融，开创了我国房颤导管消融事业，并推动其发展至国际领先水平。提出阵发性房颤“单导管”、持续性房颤“2C3L”等一系列国际原创性术式，成为我国该领域主流术式之一。牵头研制成功自主知识产权的磁定位心脏三维电解剖标测系统和国际首套房颤导管消融模拟器。建立中国房颤队列，完成中国房颤流行病学调查；负责国家卫健委房颤综合管理培训项目，建立高效培训及考核认证模式；发起“安全倍增”五年行动，降低我国房颤导管消融并发症发生率。主编《心律失常射频消融图谱》《介入心脏病学》等成为本专业工具书的学术专著多部，三次获得国家科技进步二等奖。主持了国家重点研发计划项目、国家自然科学基金重点项目等多项国家级、省部级课题。
参考文献
（上下滑动可查看）
1. McGuire DK, et al. N Engl J Med. 2025 March 29. DOI: 10.1056/NEJMoa2501006.
2. Marx N, et al. Eur Heart J. 2023; 44(39): 4043-4140.
3. 中华医学会糖尿病学分会. 中华糖尿病杂志. 2025; 17(1): 16-139.
4. Vrints C, et al. Eur Heart J. 2024; 45(36): 3415‑3527.
5. ADA. Diabetes Care. 2025; 48(Suppl 1): S1-S352.
6. 周乐群, 等. 中华医学杂志. 2023; 103(8): 578-584.
7. Ndumele CE, et al. Circulation. 2023; 148(20): 1636-1664.
8. Ndumele CE, et al. Circulation. 2023; 148 (20): 1606-1635.
9. Marx N, et al. Circulation. 2025 Mar 29. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.125.074545.
