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达拉非尼联合曲美替尼二线应用病例分享~
随着精准医学的发展，肺癌少见靶点越来越受到关注。特别是随着各项研究如火如荼地开展，当前已经有BRAF、MET等多种少见靶点迎来高选择性靶向治疗药物，因此推动肺癌少见靶点规范化诊疗至关重要。为此，“医学界”特发起“少靶实战荟”项目，收集真实世界临床诊疗病例，并邀请肺癌领域专家进行点评，以期为临床实战提供借鉴。本文为一例BRAF V600E突变的左肺腺癌（cT2aN3M1c，ⅣB期）患者，使用贝伐珠单抗联合培美曲塞＋顺铂一线治疗获得部分缓解（PR），但在6.5个月后发生胸膜转移。随后患者使用达拉非尼+曲美替尼二线治疗，并再次获得PR，至今无进展生存期（PFS）已超过20个月。该病例由山东省肿瘤医院唐晓勇教授提供，并邀请山东省肿瘤医院王哲海教授进行点评。
病例简介
▌一、基本情况基本信息：女性，70岁。主诉：2020年5月因“胸闷3月余”入院。既往史/家族史：既往无特殊病史、无吸烟史、无肿瘤相关家族史。CT检查：1.左肺上叶占位，考虑肺癌；2.双肺门、纵隔及双侧锁骨上淋巴结肿大，考虑转移；3.右肺类结节灶，建议观察；双侧叶间胸膜增厚；4.左侧胸腔及心包少量积液；5.肝内低密度结节灶，大部分考虑囊肿；6.膈脚后、腹膜后淋巴结肿大。
图1.2020年5月22日CT检查结果活检：2020年5月22日行CT引导下肺肿物穿刺活检，穿刺后患者出现气胸、咳血。细胞学：未查见癌细胞。组织学：经深切后，为少许肺组织。本院多学科诊疗（MDT）：建议再次活检，送检基因检测和PD-L1检测，若无基因突变予全身化疗或联合免疫。患者自动出院。▌二、症状加重，再次就诊影像学检查：因症状加重，2020年6月17日复查CT：1.左肺上叶占位，考虑肺癌，较前（2020.5.22）变化不著；2.双肺门、纵隔及双侧锁骨上淋巴结肿大，考虑转移，较前变化不著；3.左肺上叶纵隔旁结节，较前无著变；右肺类结节灶，无著变；双侧叶间胸膜增厚；4.左侧胸腔及心包少量积液，较前增多；左肺下叶膨胀不全；5.膈脚后淋巴结肿大，变化不著。2020年6月19日脑MRI：脑多发缺血变性灶。2020年6月28日PET-CT：1.考虑左肺上叶周围型肺癌，双锁上、纵隔、双肺门、腹腔、膈脚后、腹膜后多发淋巴结转移，伴FDG高代谢；考虑双肺癌性淋巴管炎；2.左肺上叶磨玻璃密度结节，未见确切高代谢，考虑为早期肺癌；3.双侧胸腔积液；心包积液。
图2.2020年6月28日PET-CT检查结果活检：2020年6月18日支气管镜下各段支气管开口未见肿物。病理补充诊断：纵隔淋巴结EBUS穿刺活检转移性腺癌。免疫组化：CKpan+、CK7+、TTF-1+、CK5/6-、P40-、P63-、Ki-67+70%。基因检测：2020年6月29日肺癌基因检测（血检）发现BRAF V600E基因突变，频率0.4%。诊断：1.左肺腺癌（cT2aN3M1c，ⅣB期），双锁上、纵隔、双肺门、腹腔、膈脚后、腹膜后多发淋巴结转移，双肺癌性淋巴管炎，BRAF V600E突变（频率0.4%）；2.左肺上叶早期肺癌。▌三、一线治疗治疗方案：2020年6月29日至2020年10月30日，贝伐珠单抗联合培美曲塞+顺铂×6周期。疗效评价：PR。
图3.初诊（2020年5月22日）和6周期治疗后（2020年11月24日）CT检查结果方案调整：2020年11月25日、2020年12月26日给予贝伐珠单抗联合培美曲塞×2周期。复查超声：2020年12月21日因“胸闷、胸背部疼痛不适”复查超声发现，左侧胸腔中量积液。处理措施：行左侧胸腔穿刺置管引流胸水。细胞学检查：胸水，查到癌细胞（考虑腺癌）。处理措施：胸腔灌注顺铂40mg 2次。疗效评价：原发病灶增大，总体疗效评价疾病进展（PD）。PFS1：6.5个月。
图4.2021年1月14日CT检查结果▌四、二线治疗治疗方案：2021年1月23日开始达拉非尼+曲美替尼靶向治疗。安全性：未见明显不良反应（如：发热、恶心、呕吐等）。疗效评价：PR。PFS2：＞20个月。
图5.达拉非尼+曲美替尼二线治疗期间CT检查结果★ 病例点评王哲海教授：达拉非尼+曲美替尼有效控制肿瘤进展，为BRAF V600突变肺癌患者带来长生存获益当前，非小细胞肺癌（NSCLC）已经进入精准靶向治疗时代，国内外权威指南均推荐晚期NSCLC选择用药前应先进行生物标志物检测，以精准指导临床用药选择。在NSCLC中，BRAF突变率为2%~4%[1-4]，其中最常见类型为BRAF V600突变。由于我国NSCLC患者基数庞大，因此BRAF突变率虽低，但患者总量可观。BRAF V600突变与NSCLC患者更差的生存预后相关。而且，以化疗为主的方案和免疫治疗在BRAF V600突变NSCLC患者中疗效欠佳。在2012-2013年法国人群晚期NSCLC分子筛查项目(n=17,664)中，BRAF V600E突变NSCLC一线化疗的客观缓解率（ORR）仅为23%，中位PFS为7.5个月[5]；二线化疗的ORR仅为9%，中位PFS为3.1个月。在欧洲IMMUNOTARGET研究中，尽管相较于其他突变位点（如EGFR、ALK），BRAF突变患者PD-L1表达较高，但免疫治疗的疗效无明显提高，ORR为24%，PFS为3.1个月，总生存期（OS）为13.6个月[6]。BRAF V600突变NSCLC治疗面临巨大的未被满足的临床需求。2022年3月，达拉非尼+曲美替尼在国内上市，成为我国首个且目前唯一获批用于BRAF V600突变晚期NSCLC的治疗方案，为此类患者带来了更加精准、高效的选择。全球注册临床研究BRF113928[7,8]中，对于初治BRAF V600突变晚期NSCLC患者，达拉非尼+曲美替尼治疗的ORR为63.9%，中位缓解持续时间（DoR）为15.2个月，中位PFS达14.6个月，中位OS达24.6个月，超1/5患者实现五年长生存；在经治患者中，ORR为68.4%，中位DoR为9.8个月，中位PFS为10.2个月，中位OS为18.2个月，约1/5患者实现五年长生存。BRF113928研究提供了首个BRAF突变NSCLC患者的长生存数据，且无论一线、二线治疗临床疗效均显著。此外，2022世界肺癌大会（WCLC）公布了中国肺癌注册临床研究结果，填补了亚洲数据空白。这是首个中国BRAF突变前瞻性临床研究，共纳入中国7个中心的20例患者。结果显示，不论初治还是经治BRAF V600E突变的NSCLC患者，达拉非尼+曲美替尼均显示出显著的临床疗效，IRC评估的ORR高达75%，疾病控制率（DCR）达到95%。达拉非尼+曲美替尼的安全性特征也与全球II期研究中报告的一致，未观察到新的安全性信号。该研究结果表明，达拉非尼+曲美替尼在中国BRAF V600E突变阳性转移性NSCLC患者中具有临床意义的抗肿瘤活性和安全性。上述病例为BRAF V600E突变的左肺腺癌（cT2aN3M1c，ⅣB期）患者，一线治疗使用贝伐珠单抗联合培美曲塞＋顺铂，但仅仅6.5个月后就发生PD。当时达拉非尼+曲美替尼治疗BRAF V600E突变晚期NSCLC已经在美国获批适应证，获得2020年V4版美国国家综合癌症网络（NCCN）指南的优选推荐，并被2020版中国临床肿瘤学会（CSCO）指南首次推荐[9,10]。因此，经综合考量后，该病例换用达拉非尼+曲美替尼二线治疗，治疗后肿瘤实现PR，目前已获得超过20个月的PFS，仍在持续获益中。而且，在治疗期间患者未发生明显不良反应。该病例的治疗过程验证了在真实世界中达拉非尼+曲美替尼治疗BRAF V600突变晚期NSCLC患者的优异疗效和良好安全性，为临床实战提供了借鉴和指导。而且，达拉非尼+曲美替尼治疗BRAF V600突变转移性NSCLC患者的适应症进入了最新版国家医保药品目录，使得治疗费用大幅下降，可及性显著改善，有效减轻了患者的负担。未来希望临床医生能够进一步加强对BRAF V600突变晚期NSCLC诊疗的重视，使更多患者能够从精准靶向治疗中获益。 病例点评专家简介
王哲海 主任医师中国临床肿瘤学会常务理事中国临床肿瘤学会非小细胞肺癌专家委员会副主任委员中国临床肿瘤学会抗肿瘤药物安全专家委员会副主任委员中国医促会胸部肿瘤分会副主任委员中国初级医疗保健基金会肺癌专业委员会副主任委员山东抗癌协会常务理事山东省癌症中心副主任山东省抗癌协会肺癌分会主任委员 病例提供专家简介
唐晓勇教授
医学博士
山东省肿瘤医院呼吸内科三病区副主任，副主任医师
中国抗癌协会化疗专业委员会青年委员
山东省抗癌协会肺癌专业委员会常委
山东省研究型医院协会肺癌转化医学分会主任委员
山东省研究型医院协会临床肿瘤协作分会副主任委员
山东中西医结合学会肿瘤专业委员会副主任委员
山东省医学会流行病学与循证医学分会青年学组委员
参考文献：
[1]Barlesi F,et al.Lancet 2016;387:1415–1426.
[2]Kris MG,et al.JAMA 2014;311:1998–2006.
[3]Paik PK,et al.J Clin Oncol 2011;29:2046–2051.
[4]Davies H,et al.Nature 2002;417:949–954.
[5]Barlesi F,et al.Lancet 2016;387:1415–26
[6]J Mazieres et al.Ann Oncol.2019 Aug 1;30(8):1321-1328;
[7]Planchard D,et al.J Thorac Oncol.2022 Jan;17(1):103-115.
[8]Planchard D.et al,Lancet Oncol 2017;18:1307–16.
[9]NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology:Non-Small Cell Lung Cancer.Version 4.2020.
[10]中国临床肿瘤学会指南工作委员会.中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌诊疗指南(2020).
项目码TML0005731；项目失效日2024-06-28* 此文仅用于向医学人士提供科学信息，不代表本平台观点
