在上一篇《现在投资mRNA疫苗核心递送技术晚了吗？——传染性疾病篇》文章中，我们提出mRNA核心递送技术LNP的商业价值获得市场认可，全球交易价格不断上涨，拥有LNP自主知识产权的中国公司正处于价值洼地。然而，上涨背后的动能是什么？可持续吗？本文梳理了mRNA肿瘤疫苗递送技术临床应用、商业合作模式等，并提出投资递送技术的3种盈利策略。
核心观点
*mRNA肿瘤疫苗最常用的递送技术平台为电穿孔(Electroporation，Ep)和脂质类纳米颗粒（Lipid-based nanoparticle）。Ep是主流技术，但是Lipid-based NP是未来的方向;
*若mRNA肿瘤疫苗成功开发，可能触发PD-1/PD-L1等免疫检查点抑制剂销量的二次飞跃，默沙东等部分老牌药企或实现双重增长；
*投资递送技术的3种盈利策略：技术授权、早期开发、共同商业化。
正文部分
1.mRNA肿瘤疫苗概况
2.mRNA肿瘤疫苗递送技术
3.主要递送技术平台特点分析
4.商业合作模式&盈利策略
5.国内mRNA肿瘤疫苗递送技术及融资情况
6.总结
1mRNA肿瘤疫苗概况
mRNA技术的一个重要应用方向为肿瘤免疫治疗。肿瘤治疗性疫苗旨在训练人体的免疫系统识别和攻击显示抗原的肿瘤细胞，并对肿瘤产生持久反应。基于mRNA的肿瘤疫苗能够编码任何基于多肽的抗原，并行输送多个相关抗原和新抗原，诱导特定免疫反应，是一种有吸引力的免疫疗法。如何将mRNA分子安全有效的递送至目标组织，精准靶向APC细胞，并在降解前实现内体逃逸仍是该领域主要技术挑战之一。
2mRNA肿瘤疫苗递送技术
在临床应用中，mRNA肿瘤疫苗常用的递送方法包括电穿孔(Electroporation，Ep)、脂质纳米粒子（Lipid nanoparticle, LNP）、脂质复合体（Lipolexes, LPX）、鱼精蛋白（Protamine）等（表1）。
表1 全球mRNA肿瘤疫苗研发管线（临床阶段）
*数据来源：clinicaltrials.gov，各公司官网、年报、招股书等，丰硕创投整理
*数据截止日期：2021年2月
Ep技术最成熟，最初是为基因转移而开发，现在广泛适用于多种分子（如抗体、寡核苷酸、DNA、RNA等）的体内和体外运输。LNP是目前唯一获得监管批准的mRNA疫苗（mRNA-1273和BNT162b2）背后的递送技术。RNA-LPX是BioNTech专门为肿瘤疫苗开发的通用型递送技术，目前处于临床试验阶段。Protamine被应用于CureVac的RNActive 平台，也在临床试验中。下文将对几种主要递送技术平台特点进行阐述。
3主要递送技术平台分析
3.1电穿孔（Ep）
Ep是指mRNA分子通过高压脉冲形成的膜空隙，直接进入人体细胞的转染方式。在肿瘤疫苗的临床试验中，Ep常用于体外dcs细胞的mRNA加载。Ep技术具有可精确控制靶点、转染效率高等优势，但由于其成本高、消耗时间长，一些使用Ep的mRNA技术平台正在转向其它的递送方式（例如eTheRNA immunotherapies的Trimix平台正在由体外Ep转染向Lipid NP体内递送转变）。
3.2基于脂质的纳米颗粒（Lipid-based NP）
脂质类纳米颗粒是目前最有前景的mRNA递送载体，因为这种材料安全、耐受且具有高度的可塑性，研究人员一般通过优化其物理化学特性（如大小、表面电荷、颗粒刚度、靶向配体等）提高交付效率，量身定制免疫反应。ModeRNA、BioNTech、CureVac均采用了脂质类纳米颗粒作为主要的肿瘤疫苗递送载体。
*LNP
LNP是mRNA递送界的Super Star。（详细内容请参考我们早期的文章《现在投资mRNA疫苗核心递送技术晚了吗？——传染性疾病篇》）
*RNA-LPX
RNA-LPX是BioNTech开发的由阳离子脂质和中性辅助脂质生成的复合物递送载体，mRNA分子嵌入于双层脂质之间。与LNP相比，RNA-LPX的最大优势是实现了全身性靶向，适用于几乎所有类型的肿瘤疫苗。
3.3鱼精蛋白（Protamine）
Protamine可以保护mRNA免受降解，但在肿瘤疫苗模型中蛋白质表达及有效性有限。在实际应用中，CureVac的RNActive平台通过将mRNA-蛋白胺与修饰过的裸mRNA联合使用，提高抗原表达效率，mRNA-蛋白胺仅作为疫苗的激活剂。事实上，现在CureVac只有一条管线在使用Protamine递送技术，其它使用该技术的管线因为免疫原性水平不足的原因而终止了。CureVac的肿瘤疫苗管线将转向使用LNP和CVCM。
我们认为，在mRNA肿瘤疫苗领域，EP和脂质类纳米颗粒载体（Lipid-based NP）两种递送平台或将长期并存，EP在靶向性和转染效率方面优势明显，且技术相对成熟，是目前递送技术的主流方式；但脂质类纳米颗粒载体更经济、更便利、更高效，是未来的发展趋势。
4商业合作模式&盈利策略
4.1 商业合作模式
“知识产权货币化”是生物技术公司最初的商业模型，即年轻的生物技术公司向老牌制药或化学企业提供知识产权以获取资金。但是，随着行业的不断进化，一些有技术实力和融资能力的生物技术公司不再满足于仅通过技术授权的方式赚取许可费、服务费、里程碑费和低位数版税等，它们希望将项目价值最大化，承担部分成本和风险，以获取更高的投资回报率。mRNA生物技术公司也遵循了这样的发展路径，它们以基于技术平台的研发（开发、控制、优选候选产品等）为核心能力，通过共同参与进一步开发和商业化，与战略合作伙伴分享收益与风险。表2为mRNA生物技术公司在肿瘤治疗性疫苗领域的战略合作方式。
表2 mRNA生物技术公司战略合作方式（肿瘤治疗性疫苗管线）
*资料来源：ModeRNA年报（2019），BioNTech年报（2019），CureVac招股说明书，丰硕创投整理
在大部分情况下，无论是否参与进一步开发和商业化，mRNA生物技术公司都将获得预付款、期权行权（或有）、里程碑费用。如果不参与，在成功商业化之后将获得净销售额的两位数版税（通常低于30%）；若参与，则与合作伙伴50:50平分开发和商业化的利润和损益。预付款、行权、里程碑等费用与开发品种的市场前景、难度高度相关。个性化肿瘤疫苗的前期费用和里程碑费用显著高于其它管线，以mRNA-4157为例，若完成II期试验且Merk选择进一步开发和商业化权利，共需支付$4.5亿。我们假设最终资本化研发成本达到$9.85亿（2009年～2018年美国FDA批准的新药资本化研发成本中位数），这项投资的回报率也十分丰厚。业界普遍认为，肿瘤疫苗与检查点抑制剂联用可协同增效。临床试验中，肿瘤疫苗与检查点抑制剂联合治疗是主流趋势。若肿瘤疫苗成功开发，Merk不仅可能增加一个重磅药品，还将进一步打开KEYTRUDA（2020年销售额$144亿）的上升空间，提升市场份额。除了Merk, AstraZeneca（MEDI1191）、Sanofi （BNT-131）等药企也在使用同样的策略布局肿瘤疫苗管线，以获取可能的双重增长。开发肿瘤疫苗的各种关键技术的不断突破，又反过来增强了投资者们的信心。研究者们相信，这些突破性技术的融合应用有可能彻底改变药物开发的范式和肿瘤治疗领域的前景。这就是递送技术交易价格持续上涨的原始动能。
4.2 投资递送技术的3种盈利策略
生物技术是一项高风险、高回报的投资活动。但是，并不是没有办法降低投资风险。我们认为，对于初创型生物技术公司而言，掌握核心技术不仅可以提高研发成功率，还能通过不同的合作模式获取利润，降低商业风险。我们根据国外生物技术公司发展历程总结了3种盈利策略：
A. 技术平台授权或从外部项目中获得研究资金；
B. 设计和制造潜在的mRNA肿瘤疫苗，获得前期付款、里程碑、个位数或低两位数版权；
C. 与战略合作伙伴共同开发和商业化mRNA肿瘤疫苗，并承担一部分风险，获得更高比例的利润。
策略A & B风险较低，可获取稳定的收入；策略C需要与合作伙伴共同承担风险，但投资回报将会呈现指数级增长，这也应该是mRNA生物技术公司发展的最终目标。
5中国公司肿瘤疫苗递送技术&融资情况
目前，共有11家中国公司计划或已经布局mRNA肿瘤疫苗管线，美诺恒康、斯微生物、艾博生物、丽凡达、深信生物均采用脂质类纳米颗粒递送技术。其中，艾博生物、丽凡达、深信生物的LNP递送技术均为自主研发，值得投资者持续关注。（LNP技术平台估值请参考我们的早期文章《现在投资mRNA疫苗核心递送技术晚了吗？——传染性疾病篇》）
表3 中国公司mRNA肿瘤疫苗融资情况
数据来源：各公司官网及网络整理，丰硕创投整理
数据截止日期：2021年2月
— 结语 —
在生物技术领域，技术的价值来自于未被满足的临床需求。随着mRNA肿瘤疫苗临床试验的不断推进，递送技术的商业价值很可能被进一步打开，获得持续增长的动能。我们建议早期投资者重点关注拥有核心技术平台且具有产品开发能力的企业。
附：近期发生的相关交易
*2021年2月，Beam Therapeutics Inc收购GuideTx，以获得其专有的体内lnp体内筛选技术和脂质库等（交易价格：$1.2亿+最高$3.2亿的技术和产品成功里程碑付款）。
声明：以上内容仅供参考，不构成投资建议。
丰硕创投
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