一、引言

在当今的医学领域，脑肿瘤的治疗一直是一个极具挑战性的难题。乳腺癌脑转移（BCBM）和复发性胶质母细胞瘤（rGBM）作为两种严重的脑部疾病，给患者带来了巨大的痛苦和沉重的疾病负担。传统的治疗方法如手术、放射治疗和系统治疗在面对这些疾病时往往效果有限。然而，随着医学技术的不断进步，新型药物的研发为这些难治性疾病的治疗带来了新的希望。戈沙妥珠单抗作为一种抗体 - 药物偶联物（ADC），其在治疗 BCBM 和 rGBM 方面的潜力引起了广泛关注。

二、疾病背景与挑战

（一）乳腺癌脑转移

发病率与影响乳腺源性脑转移瘤在 IV 期乳腺癌患者中较为常见，约涉及 15% - 25% 的患者。特别是近一半的三阴性晚期乳腺癌（TNBC）或 HER2 阳性乳腺癌女性患者会发生脑转移。脑转移的发生不仅意味着疾病的进展，还会给患者带来严重的神经系统症状，如头痛、呕吐、肢体无力、认知障碍等，严重影响患者的生活质量和生存时间。治疗困境目前，BCBM 的治疗通常包括手术、放射治疗和系统治疗。然而，这些治疗措施往往难以取得理想的效果。手术虽然可以切除部分肿瘤，但对于多发或深部的脑转移瘤往往难以完全切除。放射治疗可以缓解症状，但长期使用可能会导致神经系统损伤和认知功能下降。系统治疗方面，由于血脑屏障的存在，许多药物难以有效地到达肿瘤部位，从而限制了治疗效果。

（二）复发性胶质母细胞瘤

疾病特点与危害胶质母细胞瘤是最常见且最具侵袭性的原发性脑肿瘤。其生长迅速，具有高度的侵袭性和异质性，容易复发。患者的中位生存期仅为 20.9 个月，预后极差。治疗难点复发性胶质母细胞瘤的治疗面临着诸多挑战。首先，血脑屏障的选择性阻隔使得许多药物难以进入脑部发挥作用。其次，肿瘤的分子异质性使得单一的治疗方法难以取得良好的效果。此外，免疫抑制性肿瘤微环境也限制了免疫系统对肿瘤的攻击能力。最后，由于肿瘤可能累及大脑的重要功能区，手术和放射治疗的风险较大，容易导致严重的神经系统并发症。

三、戈沙妥珠单抗的特性与作用机制

（一）药物组成与结构戈沙妥珠单抗是一种抗体 - 药物偶联物，由人源化抗 Trop-2 抗体（hRS7）与化疗药物 —— 伊立替康的活性代谢物、拓扑异构酶抑制剂 SN-38 组成。这种独特的结构使得戈沙妥珠单抗能够选择性地将药物递送至肿瘤部位，提高药物的治疗效果，同时减少对正常组织的毒副作用。

（二）作用机制

靶向肿瘤细胞抗 Trop-2 抗体能够特异性地结合肿瘤细胞表面的 Trop-2 蛋白。Trop-2 蛋白在多种肿瘤细胞中高表达，包括乳腺癌和胶质母细胞瘤细胞。通过与 Trop-2 蛋白结合，戈沙妥珠单抗能够将药物准确地输送到肿瘤部位，提高药物的局部浓度，增强对肿瘤细胞的杀伤作用。释放活性药物抗 Trop-2 抗体利用 pH 可水解连接分子 CL2A，使 SN-38 能够在肿瘤部位释放。SN-38 是一种强效的拓扑异构酶抑制剂，能够干扰肿瘤细胞的 DNA 复制和修复，从而诱导肿瘤细胞凋亡。相比伊立替康，SN-38 对胶质母细胞瘤的半抑制浓度（IC50）更低，仅为 0.00509μM，具有更好的治疗效果。

四、戈沙妥珠单抗机会窗试验

（一）试验设计

试验地点与参与者2024 年 8 月 7 日，《Nature Communications》上发表的一项戈沙妥珠单抗机会窗试验在美国得克萨斯大学圣安东尼奥分校健康科学中心完成（NCT03995706）。试验共招募了 25 名年龄≥18 岁的患者，其中 BCBM 患者 13 名，rGBM 患者 12 名。治疗方案患者分别在颅内手术前一天给予戈沙妥珠单抗 10mg/kg 单次静脉注射，并在术后每个 21 天周期的第 1 天、第 8 天再次注射。

（二）试验结果

主要终点试验的主要终点是评估肿瘤组织以及脑脊液和血清的游离 SN-38、SN-38G、总 SN-38G 浓度，确认戈沙妥珠单抗穿透血脑屏障的能力。结果显示，术后组织检测出 SN-38 总浓度中位数达到了主要终点，分别为 BCBM 249.8ng/g 和 rGBM 104.5ng/g。这表明戈沙妥珠单抗能够有效地穿透血脑屏障，到达肿瘤部位，释放活性药物。次要终点次要终点是评估接受开颅手术的 GBM 和 BCBM 患者进行戈沙妥珠单抗治疗后的无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和安全性。结果显示，患者对戈沙妥珠单抗治疗可以良好耐受，且该药物能充分渗透至颅内肿瘤，在中枢神经系统内表现出良好的初步活性。rGBM 队列 PFS 为 2 个月（0.5 - 13.2 个月），OS 为 9.5 个月（1 - 28 个月）；BCBM 队列 PFS 为 8 个月（2 - 26.5 个月），OS 为 35.2 个月。作为非计划的探索性分析，rGBM 队列的客观缓解率（ORR）为 28%，BCBM 队列的颅内 ORR 为 50%。不良事件与预期一致，戈沙妥珠单抗相关的≥3 级不良事件（trAE）主要为中性粒细胞减少症（51%）、白细胞减少（10%）、腹泻（10%）、贫血（8%）和发热性中性粒细胞减少症（6%）。这些不良事件在临床上是可以管理和控制的，表明戈沙妥珠单抗的安全性较好。

五、戈沙妥珠单抗的潜力与前景

（一）为治疗带来新希望戈沙妥珠单抗在 BCBM 和 rGBM 治疗中的初步成功为这些难治性疾病的患者带来了新的希望。其能够有效地穿透血脑屏障，到达肿瘤部位，释放活性药物，对肿瘤细胞产生杀伤作用。同时，患者对该药物的耐受性较好，不良事件相对可控，为进一步的临床研究和应用奠定了基础。

（二）拓展治疗手段传统的脑肿瘤治疗方法如手术、放射治疗和化疗在面对 BCBM 和 rGBM 时往往效果有限。戈沙妥珠单抗作为一种新型的抗体 - 药物偶联物，为脑肿瘤的治疗提供了一种新的手段。其独特的作用机制和良好的治疗效果有望与传统治疗方法相结合，提高患者的治疗效果和生存质量。

（三）推动医学研究戈沙妥珠单抗的成功也为医学研究提供了新的方向。研究人员可以进一步探索该药物的作用机制，优化治疗方案，提高药物的疗效和安全性。同时，也可以开展更多的临床研究，扩大该药物的适应症，为更多的患者带来福音。

六、结论

戈沙妥珠单抗在治疗乳腺癌脑转移和复发性胶质母细胞瘤方面展现出了巨大的潜力。通过其独特的抗体 - 药物偶联结构，能够有效地穿透血脑屏障，到达肿瘤部位，释放活性药物，对肿瘤细胞产生杀伤作用。同时，患者对该药物的耐受性较好，不良事件相对可控。然而，目前的研究还处于初步阶段，需要进一步的临床研究来验证其疗效和安全性。相信在未来，戈沙妥珠单抗有望成为治疗 BCBM 和 rGBM 的重要药物，为患者带来新的希望。同时，也将推动脑肿瘤治疗领域的不断发展，为人类健康事业做出更大的贡献。