BTK目前已成为市场上最热门的研究靶点，其抑制剂伊布替尼在2020年全球小分子类药物的销量排名中跃居第二。本文简要梳理了近年来关于BTK的药物研发情况，并进一步分析了随后几年BTK市场可能的发展变化趋势。
1.BTK的生理功能
2.已上市的BTK抑制剂
3.BTK抑制剂全球研发概况
4.BTK抑制剂市场趋势预测
5.结语
1BTK的生理功能
BTK（Bruton’s tyrosine kinase，布鲁顿酪氨酸激酶）是酪氨酸激酶Tec家族的成员，除T细胞和终末分化的浆细胞外，在所有造血细胞中均有表达。BTK参与调节B细胞的存活、增殖、分化与凋亡等多种生物学过程。从图1中也能看出，BTK在B细胞受体（BCR）的信号传导中起着至关重要的作用。BCR信号通路功能正常是B细胞发育和成熟与存活的必备条件，而B细胞恶性肿瘤中的BCR信号处于异常激活状态，因此BTK被认为是治疗B细胞恶性肿瘤的理想靶点。此外，BTK研究的适应症也已涉及到多种免疫系统疾病，如类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、狼疮肾炎、银屑病等。
图1 BTK相关的信号通路（资料来源：文献，丰硕创投整理）
2已上市的BTK抑制剂
目前全球已获批5款BTK抑制剂，它们分别是2013年于美国获批的伊布替尼（ibrutinib）、2017年于美国获批的阿卡替尼（acalabrutinib）、2019年于美国获批的泽布替尼（zanubrutinib）、2020年于日本获批的Tirabrutinib hydrochloride以及2020年末于中国获批的奥布替尼（orelabrutinib）。
依布替尼（Ibrutinib）
伊布替尼是由美国Pharmacyclics（艾伯维的子公司）和美国强生（Johnson & Johnson）共同研发的第一代BTK抑制剂。通过与BTK活性位点中的半胱氨酸残基（Cys481）形成共价键，从而抑制BTK酶的活性（IC50=0.46 nm）。但是它还会抑制Bmx/ETK（酪氨酸激酶家族的另一成员）、BLK（B淋巴细胞激酶），以及CSK 、FGR 、 Brk 、HCK。所以对BTK的选择性不算很高，容易造成脱靶毒性。
图2 伊布替尼的分子结构和激酶筛选谱（资料来源：文献，丰硕创投整理）
阿卡替尼（Acalabrutinib）
阿卡替尼是由Acerta Pharma（2016年被阿斯利康收购）研发的第二代不可逆BTK抑制剂。与伊布替尼相比，阿卡替尼由于降低了对EGFR、Tec等靶标的结合活性，从而提高了对BTK靶标的特异性结合能力，更具有选择性，也就减少了脱靶导致的药物不良影响和毒性。
图3 阿卡替尼的分子结构和激酶筛选谱（资料来源：文献，丰硕创投整理）
泽布替尼（Zanabrutinib）
泽布替尼是由百济神州自主研发的第二代BTK抑制剂，目前已在美国、中国、加拿大和阿拉伯联合酋长国获批上市。它同样通过共价结合 BTK 蛋白 481位点半胱氨酸抑制 BTK 活性。泽布替尼在伊布替尼的基础上进行了化学结构的优化，通过打开结构中的一个嘧啶环，减少与其他靶点（如 EGFR、ITK 或 JAK3 等）的结合，拥有更高的 BTK 靶点选择性和更深的抑制作用，可更大限度减少脱靶。临床前数据表明泽布替尼对 BTK 靶点的专一性更高。在临床数据中，泽布替尼治疗复发难治性套细胞淋巴瘤的客观有效率高达84%，完全缓解率达到进口药伊布替尼的4倍；在治疗慢性淋巴细胞白血病的临床客观缓解率也高达94%。
图4 泽布替尼的分子结构和激酶筛选谱（资料来源：文献，丰硕创投整理）
奥布替尼（Orelabrutinib）
奥布替尼作为诺诚健华自行研发的新型BTK抑制剂，以其独特的结构优势，提高了激酶选择性，减少了脱靶效应，疗效更好，安全性也更高。2020年诺诚健华公布了一项在80例难治或复发CLL/SLL中国患者中开展的II期（NCT03493217）临床研究数据，结果表明经过至少12个周期治疗后，患者客观缓解率达91.3%，其中有10%的病情达到完全缓解。经评估的12个月缓解期达77.1%，12个月无进展生存率达81.1%，总生存率达86.3%。与其他BTK抑制剂相比，在相同的治疗周期内，奥布替尼显示出明显更高的完全缓解率。
图5 奥布替尼的分子结构（资料来源：文献，丰硕创投整理）
Velexbru（盐酸tirabrutinib片剂）
Velexbru由小野制药研发的一种高度选择性的BTK抑制剂，于2020年在日本获批用于B细胞肿瘤和自身免疫性疾病患者的治疗。相较于Lck、 Fyn、LynA，它对BTK的选择性更大（IC50=2.2nM），具有相当不错的靶标选择性。
图6 Velexbru的分子结构和激酶筛选谱（资料来源：文献，丰硕创投整理）
3BTK全球研发管线
全球关于BTK抑制剂的研发可谓热火朝天，截止目前，共有15个针对肿瘤相关适应症的抑制剂分子正在临床试验阶段，1个抑制剂分子处于临床前阶段。（针对其他适应症的BTK抑制剂研发统计可见文后附表，这里暂不讨论）处于临床III期的品种为国外企业Redx Pharma开发的LOXO-305。处于临床II期和I期的均有7个品种在线。具体信息可见下图：
图7 BTK抑制剂治疗肿瘤相关疾病的赛道情况 （资料来源：药渡数据，百济神州招股说明书，丰硕创投整理）
可以看到开发针对的适应症集中在套细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤等B细胞淋巴瘤亚种，将来存在一定市场竞争。
图8 全球研发用于治疗肿瘤相关适应症的BTK抑制剂的数量（资料来源：公开数据，丰硕创投整理）
4BTK抑制剂市场趋势预测
据全球畅销药数据统计，2014年伊布替尼销售额为6.92亿美元，2015年为14.43亿美元，2016年为30.83亿美元，2017年为44.46亿美元，2018年为62.05亿美元，2019年为80.85亿美元，2020年为94.42亿美元。跻身2020年全球十大畅销药的第四名，排名小分子药物类第二名。
与伊布替尼极为亮眼的销售数据相比，阿卡替尼的销售额则差距较大。2017年阿卡替尼销售额为0.03亿美元，2018年为0.62亿美元，2019年为1.64亿美元，2020年达到5.2亿美元。
就目前形势来看，伊布替尼的市场增速有所放缓，阿卡替尼的市场还有提升空间。根据Nature reviews Drug Discovery （2021年卷20，期1，页10）最近发表的文章中预测，2021年伊布替尼的市场可能回落至70亿美元左右。
图9 2014—2020年全球伊布替尼销售情况（单位：亿美元）（资料来源：公开数据，丰硕创投整理）
图10 2017-2020年全球阿卡替尼销售情况（单位：亿美元）（资料来源：公开数据，丰硕创投整理）
但是随着申报适应证的不断扩大，BTK抑制剂的市场仍然有望持续增长，根据百济神州招股说明书中的预测，2024年BTK抑制剂的全球市场规模将达到164亿美元，其中美国市场将达到101亿美元，中国市场将达到78亿人民币。那么，新近上市的和即将上市的药物就将展开激烈的市场竞争。
目前，伊布替尼和泽布替尼均已进入了国家医保，两者的协议有效期都是2021年3月1日至2022年12月31日。依布替尼的医保价格为189元(140mg/粒)，每月的治疗费用约1万7~2万3；泽布替尼的医保价格为99元（80mg/粒），每月治疗费用约为1万3。相比之下，泽布替尼的价格更具优势，将会持续扩大在中国市场的份额。
— 结语 —
BTK是近年来热门的研究靶点，虽然目前获批的药物还不多，但是进入临床三期试验的药物已有一些，且处于临床二期和一期试验的药物非常多，可以预见未来一定会面临极大的市场竞争，新近获批的药物因为其更优秀的选择性，会逐渐占领市场，有望与伊布替尼一较高下。而后续的药物在争夺相应的肿瘤市场中已有一定难度，因为目前BTK发生耐药的比例相对较低，已经在市场上使用的药物可以继续使用较长时间，所以后续药物更需积极开拓其他适应症以获得理想的市场回报。
附1 BTK抑制剂关于其他适应症的研究情况（资料来源：公开数据，丰硕创投整理）
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