新发现表明，帕金森病的关键因素路易体是由蛋白质积累和免疫反应共同发展而来的，这为未来的药物开发提供了重要的见解。
研究人员已经开发出一种方法来重现人类神经元中路易体的形成，揭示了 α-突触核蛋白和免疫反应在其发育过程中的重要作用。
这一突破为帕金森病提供了新的见解，表明路易体仅在特定条件下形成，并强调了新治疗途径的潜力。
路易体是帕金森病 (PD) 和其他相关神经系统疾病的一个关键特征。了解路易体的发展对于改善治疗至关重要。麦吉尔大学蒙特利尔神经病学研究所的研究人员与其早期药物发现部门合作，成功复制了路易体在人类神经元中的形成。
这项研究为它们的发展提供了重要的见解，强调了免疫反应的关键作用，并建立了免疫系统和神经系统疾病之间以前未知的联系。
路易体模拟的进展路易体被认为是神经元中错误折叠蛋白质堆积的结果。此前，研究人类神经元路易体的唯一方法是通过大脑尸检，但这种方法并不理想，因为细胞在死亡后会迅速分解。在这项研究中，神经科学家利用人类干细胞在活体多巴胺能神经元中制造路易体，而多巴胺能神经元是 PD 患者特别容易患上的一种细胞。
幻灯片展示了路易小体的发育。图片来源：Peter McPherson 实验室的 Armin Bayati，神经科学
关于免疫反应和路易体形成的主要发现科学家通过将神经元与路易体中发现的 α-突触核蛋白一起孵育，并将其与免疫反应结合起来，从而实现了这一目标。
研究结果表明，只有当多巴胺能神经元同时受到 α-突触核蛋白增加和免疫刺激时，路易体才会发育。没有免疫刺激，路易体就不会发育。此外，对其他细胞（如皮质神经元）进行同样的操作不会产生路易体，这表明这种效应是多巴胺能神经元所特有的。
对帕金森病治疗的影响通过实时跟踪路易体的发展，科学家们发现，在多巴胺能神经元中，免疫反应会损害自噬——即去除受损的细胞物质。他们还发现，在这些细胞中，路易体是膜结合的，并含有其他细胞器和膜碎片，这与之前路易体完全由错误折叠的蛋白质组成的教条相矛盾。
结论和未来方向这项研究首次表明，α-突触核蛋白和免疫反应都是路易体形成所必需的，而且这种作用只对多巴胺能神经元有特异性。它还为路易体形成和结构提供了重要见解，这些信息可能对未来的药物开发至关重要。
“在活体神经元中复制路易体形成是了解帕金森病和其他神经系统疾病的关键方面的重要一步，”神经科学研究员、该研究的资深作者彼得·麦克弗森说。“这些神经元来自健康患者的干细胞，这表明如果暴露在适当的环境中，任何人都可能患上帕金森病，因此可能不需要遗传易感性。”
“研究结果支持了之前的研究，即免疫反应在帕金森病的发展中起着重要作用，”麦克弗森实验室的博士生、这项研究的第一作者阿明·巴亚蒂说。“未来的研究应该集中于了解过度兴奋的免疫系统引起的炎症如何与 α-突触核蛋白结合导致路易体形成。”
科学家10 月 8 日在《自然神经科学》杂志上发表了他们的研究成果。
参考文献：“通过连续暴露于 α-突触核蛋白原纤维和促炎细胞因子模拟人类多巴胺能神经元中的帕金森病病理” 2024 年 10 月 8 日，《自然神经科学》。DOI：10.1038/s41593-024-01775-4
该研究得到了加拿大第一研究卓越基金、“健康大脑、健康生活”组织、加拿大卫生研究院和魁北克健康研究基金会的支持。
来源：麦吉尔大学
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