结构显示了希望之城发现的 YTHDF2 蛋白的靶向位点。图片来源：陈建军博士实验室/希望之城

科学家发现了一种关键蛋白质，它可以帮助癌细胞在一种先进的治疗方法中避免被免疫系统发现。

通过开发一种阻断这种蛋白质的新药，研究人员希望提高癌症治疗的有效性，尤其是对于难以治疗的血癌。这一突破可能提高患者的存活率并减少复发。

美国领先的癌症研究和治疗中心之一希望之城国家医疗中心的科学家发现了癌细胞逃避CAR-T细胞疗法的关键因素。

CAR-T 细胞疗法是一种先进的癌症治疗方法，可以训练免疫系统寻找并摧毁肿瘤细胞。它通常用于治疗某些类型的白血病和淋巴瘤，这两种都是血癌。然而，一些癌细胞已经发展出躲避免疫系统的方法，使治疗效果降低。12 月 17 日发表在《细胞》杂志上的一项新研究可能为改善患者预后的更个性化的治疗铺平道路。

研究人员发现了一种名为 YTHDF2 的蛋白质，它在帮助血癌细胞存活和扩散方面发挥着关键作用。为此，希望之城开发了一种名为 CCI-38 的新药物化合物。这种化合物靶向并抑制 YTHDF2，减缓恶性血癌的生长并增加成功治疗的机会。

“我们相信，使用 CCI-38 靶向 YTHDF2 将显著增强 CAR-T 细胞疗法对血癌细胞的有效性。”西姆斯/曼恩家族基金会系统生物学主席、希望之城贝克曼研究所RNA生物学和治疗学中心主任陈建军博士说道。

“治疗血癌的挑战之一是一种称为‘抗原逃逸’的现象。这些疗法的一个关键目标是癌细胞上发现的一种名为 CD19 的蛋白质。”新研究的通讯作者陈博士补充道。

然而，在 28-68% 的病例中，癌细胞会降低或失去 CD19 标记，从而降低治疗效果。尽管研究人员正在研究针对多个成分的策略，但近一半的患者仍然受到这个问题的影响。

YTHDF2 启动基因，帮助癌细胞产生稳定的能量来源，为细胞生长和扩散的能力提供能量。此外，这种蛋白质通过减少抗原生物标志物的存在来帮助癌细胞隐藏自己，而抗原生物标志物通常会触发免疫系统检测和攻击癌症。最后，在小鼠研究中，过量的 YTHDF2 就像狼人的咬伤一样，将血细胞从健康转变为癌细胞。

“减少后续治疗的需求可以提高患者的长期生存率、减少复发，同时降低副作用和医疗成本。”希望之城贝克曼研究所系统生物学副教授兼研究共同通讯作者邓晓兰博士说道。

希望之城是胶质母细胞瘤和其他癌症的 CAR-T 细胞疗法领域的公认领导者，自 1990 年代末启动 CAR-T 项目以来，已治疗了 1,600 多名患者。该机构继续拥有世界上最全面的 CAR-T 细胞临床研究项目之一。

“揭示 YTHDF2 功能背后的生物学原理将有助于我们开发新策略来防止肿瘤细胞逃脱免疫监视，”希望之城贝克曼研究所系统生物学研究员、该研究的第一作者陈振华博士说道：“这可以为那些对初始治疗没有反应或对 T 细胞免疫疗法有初始反应后复发的血癌患者提供个性化治疗方案。”

希望之城团队已提交专利申请，涵盖这项工作的关键方面，这对于改善对其他癌症和严重自身免疫性疾病患者的护理具有重要意义。下一阶段的研究将重点关注提高 CCI-38 的安全性和有效性、探索将 YTHDF2 驱离癌细胞的新方法以及开展临床试验。

细胞研究“YTHDF2 促进 B 细胞恶性肿瘤中的 ATP 合成和免疫逃逸”得到了美国国立卫生研究院拨款（P30CA33572）、陈建军博士的多项 NIH R01 拨款（CA280389、CA271497、CA243386、CA214965、CA236399 和 CA211614）以及 Simms/Mann 家族基金会的资助。

参考文献：“YTHDF2 促进 B 细胞恶性肿瘤中的 ATP 合成和免疫逃避” 2024 年 12 月 17 日，Cell。DOI ：10.1016/j.cell.2024.11.007

来源：美国希望之城国家医疗中心

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