在杨坚晚年的时候，杨坚一直都有个心思，那就是在他的本命之年改个年号，借以驱散心中的阴霾，为未来营造一种祥和的气氛。杨坚曾经对双林寺惠则等沙门写下"尊崇三宝，情深救护。望十方含灵，蒙兹福业，俱登仁寿"的话。自从建造了仁寿宫后，杨建越来越喜欢这座行宫，内部不仅舒适，名字也起得好听，"仁寿"二字象征着太平盛世，又包含佛教无量寿国的意思，这与他晚年的心境十分吻合，于是才有了我们多次提到的"仁寿"这个年号。
与"开皇"年号比起来，"仁寿"年号有功成享福之意，这说明杨坚当年的锐意进取已经消磨殆尽，取而代之的是暮气沉沉。杨坚当然还是特别渴望精神上的一种满足，尤其是大肆清洗政敌之后，他特别需要一种精神上的安慰，这种安慰不仅是政治上的，也是生理上的。十一月三日举行新皇太子杨广继立仪式时，京城突然下起了大雪，周边发生了地震，导致杨坚内心很是不安。后来袁充上奏说昼日变长，杨坚又变得十分兴奋，特意让人转告他自认为很灵验的术士庾季才，希望能够得到证实。可是杨坚没想到，庾季才没摸清自己的心思，竟然说袁充是欺君，杨坚很不高兴，当场罢免了袁充的官职，不过念在袁充他开国元老的情分上，赏赐了他一半俸禄，让他回家养老。
经过这一番折腾，现在唯一能让杨坚保持兴奋的，觉得内心充实、有力量的也就是佛教和祥瑞了。
杨坚就是在这样一种内心胶着矛盾的状态下，迎来了他在位时期的第二个年号"仁寿"。
仁寿元年（601年）元旦朝会上，杨坚宣布改元，任命杨素为尚书左仆射，取代已经被罢免的高颖，起用苏威重新担任尚书右仆射;改封杨广的长子杨昭为晋王，担任内史令兼左卫大将军，前些年的政治斗争终于以人事变动而告终。杨坚希望这种变动带来的结果是以他为核心的中央朝廷能够高度集权统一，朝廷政风能够为之一新。
这一年尤其是进入六月之后，杨坚一口气做了几件事，一是派遣十六使到各地巡省风俗，访查地方官的治绩；二是宣布废除中央及地方学校，仅保留国子学七十二名学生；三是在宣布废学的同时，向全国十三个州颁送舍利，以表明杨坚新的治国理念。
颁送舍利这件事，杨坚已经筹划了很长时间。此前杨坚专门让人造了六座释迦等身像，安置在释法藏所住的寺院，又与其信任有加的高僧县迁说到登基前曾有一位僧人送给他一裹舍利，明显看出其出生神话中神尼预言他日后登基兴佛一脉相承的故事。但是这一次杨坚拿出舍利实物为证，想与昙迁共数，但是数来数去总是数不清，于是杨坚才决定派遣三十名高僧前往各州颁送舍利，这个决定其实是与佛教界共同筹划进行的，目的不言自明。
为了增强送舍利的权威性，杨坚还因为舍利不断放光而与独孤皇后及宫女共同敲击舍利，但无论怎么敲舍利都丝毫无损，于是舍利被奉为神明。其实杨坚晚年的崇佛并非单纯的宗教行为，而是一场神化杨坚的运动。
当然，颁送舍利的范围不仅限于全国十三州，高句丽、百济、新罗三国使者将要回国时，都请赐了一颗舍利，与朝鲜关系极为密切的倭国（日本）曾在开皇二十年（600年）遣使入隋，后来在隋炀帝杨广在位的大业三年（607年）再次入隋，按照《隋书》的记载是∶"闻海西菩萨天子重兴佛法，故遣朝拜，兼沙门数十人来学佛法"，这也可以看出杨坚当年敬佛已经是名声远播。
依据史料的记载来看，从改元仁寿以来，杨坚动员了全国力量，投入了巨大的人力物力，进行了大规模的崇佛运动，在短短三年的时间，全国修建了一百一十多所寺塔。如此大规模地动员百姓修建寺塔，是隋朝开国以来从未有过的现象，这当然与杨坚晚年大搞政治清洗后，急需粉饰太平的心态有关。儒学那个时候已经不能再为杨坚带来改弦更张的动力，所以他只能借助宗教的狂热与迷信来强化他的专制独裁，以其作为凝聚社会的精神力量而再造辉煌。
但想象很美好，现实很残酷，杨坚的努力并没有让他在位的最后时间里形势趋于缓和，反而激起了宗教狂热的那种亢奋。就在杨坚在全国大批兴建寺塔的仁寿二年（602年），爆发了废黜蜀王杨秀的事件，这种权力斗争与宗教崇拜二者互相作用，让杨坚从中得到了很大的精神满足感。这个时候杨坚也就变成了名副其实的"孤家寡人"，而这种情况又让他转而与神灵对话，对于高高在上的"孤家寡人"来讲，内心其实是苦闷的。
当然，杨坚实行专制独裁不都是出于自私自利的目的，作为皇帝的杨坚内心一直保持着强国的梦想和关怀社会的心，这是由他皇帝身份决定的。但需要注意的是，他的理想蓝图是在他晚年偏离与脱离社会状态下构建的，与现实是有巨大反差的，这也使得他所作的改造社会的努力反而变成了阻碍社会发展的力量，这一切都是我们今天回望历史时所得出来的结论。作为当事人的杨坚却并不知道这一切，当时的杨坚还真诚地相信自己制造的轰轰烈烈的崇佛运动会为大隋王朝带来好运。
劳民伤财地颁赐舍利并没能给杨坚带来预期的效果，反而加重了百姓的负担。这就让当时本就已经负担过重的百姓更加绷紧了神经，于是在统治力相对薄弱的地区，又爆发了民众反抗。
仁寿元年（601年），资州（今四川资中）山僚造反，杨坚急调卫尉少卿卫玄出任资州刺史负责镇压，卫玄到任后并没有进行大规模的武力镇压，而是晓之以理动之以情进行劝说，最终让山僚全部归附。与资州相邻的嘉州（今四川乐山）相继爆发了夷、僚反抗，朝廷老将元褒经过三个月的镇压才最终平定。
据《隋书·郭荣传》的记载，仁寿初年，西南地区的夷人和僚人多次发动武装叛乱，波及相当多的地区，以至于杨坚不得不派出其心腹将领郭荣，担任八州诸军事行军总管领兵征讨，而此时岭南地区的潮、成等州的僚人也相继造反。仁寿元年年底，交州（今越南河内）俚帅李佛子也率众反叛，最终还是杨素推荐的瓜州刺史刘方带领十万大军前去平叛，才最终平定叛乱。
从当时隋朝的局势来看，地方上的民变反抗虽然能反映出社会关系急剧紧张，但还不至于成为隋朝灭亡的关键因素。比民变更为严重的是高度集权专制加剧了官僚的腐败和违法行为，而杨坚发明的杖打官员的做法更让权力变得恐怖，也让上层官僚集团越来越傲慢。
中央朝廷内以杨素为代表的官僚集团占据主导地位，《资治通鉴》上记载"朝臣有违逆者，或至诛夷，有附会及亲戚，虽无才用，必加进擢，朝廷靡然，莫不畏附"。中央朝廷如此，地方吏治也是堪忧。仁寿三年的时候，杨坚赐死幽州总管燕荣，燕荣是个酷吏，赐死他的原因就是他在地方上大肆制造冤狱，搞得民不聊生。
应该说进入仁寿年间以后，随着杨坚专制集权的加深，官员的贪赃枉法行为迅速滋长。杨坚对此似乎有些力不从心，或许他本来也没有心气儿再去严管，因为在集权与腐败的问题上，杨坚无法做到完全平衡，集权是必需的，所以也只能将腐败作为必要的代价。但杨坚又不能放任腐败蔓延，所以也会处理个别典型案例，燕荣案件就是其中的一个代表。
集权专制已经将隋朝最初的砥砺前行状态腐蚀得面目全非，杨坚已很难再重新振作起来，而且他的身体已经衰老，无论是生理上还是心理上都越来越僵化，所以仁寿年间的崇佛运动表面上热热闹闹，实际上却是加速了隋朝的衰败，造成整个国家的停滞不前和精神上的空虚颓靡。
杨坚的身体越来越不好，疾病和死亡已经切实地摆在他的面前，杨坚从没有如此清晰地感觉到大限将至。他当年意气风发的时候，这些问题似乎离他很远，而当他停下脚步想享受人生的时候，死亡的阴影却蓦然出现。
从开皇后期以来，杨坚夫妇已经不愿意再离开舒适的仁寿宫了，可以说仁寿宫已经成为杨坚夫妇遥控朝政的地方，这也是杨坚在位后期朝政紊乱的一个原因。
仁寿二年（602年），很长时间感觉身体不适的独孤皇后走到了生命的终点，到了八月病情突然恶化，就在二十四日这天夜里，独孤皇后走完了她五十九年的人生历程。
对杨坚而言，独孤皇后的去世是一个巨大的打击，这不仅意味着他在晚年失去了生活伴侣，更意味着他从此失去了政治上风雨同舟的战友，尤其在杨坚晚年疏远了亲情和大部分朝臣之后，上天又夺走了他唯一能够信赖的拥护者。
在之后的时间里，仁寿宫内发生了一系列事情，更加摧毁了杨坚本就已经衰弱不堪的身体和心灵。
据说新任皇太子杨广和宣华夫人陈氏一起侍奉杨坚，天亮时陈氏外出更衣，遭到杨广非礼。陈氏拼死抵抗跑回到杨坚床前，杨坚见她衣冠不整神色慌张，便问她遇到什么事情，陈氏便控诉杨广非礼自己。杨坚听完顿时怒不可遏，暗中责怪自己就不应该听独孤皇后立杨广的建议，急忙让柳述和元岩将杨勇找来，要重新立杨勇为太子。但是柳述和元岩起草完敕令后交给杨素审核，杨素立即意识到大事不妙，于是火速派人转告杨广。杨广得到消息后立即派心腹张衡入宫侍奉杨坚，同时撤换宫中侍卫，矫诏将柳述和元岩逮捕入狱，将宣华夫人和陈氏逐出宫外，据史料记载，没过多久杨坚便驾崩。
《隋书·高祖纪》对杨坚病逝有详细的记载，他于仁寿四年（604年）四月在仁寿宫一病不起，六月六日宣布大赦天下。显然，大赦天下是为自己祈福，但是祈福并没有让杨坚的病情好转，七月十三日杨坚驾崩于仁寿宫大宝殿，时年六十四岁。
