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在靶点同质化严重，大分子生物药备受追捧的时代，小分子药企的关注度并不怎么高。这次介绍的是团队来自阿斯利康的迪哲医药，看看他们是如何从JAK1、EGFR和HER2等这些老靶点上开辟出一条新的路来。

1. 迪哲医药简介

2. JAK1

3. EGFR/HER2 Ex20Ins

4. HER2

5. A2aR

6. 估值

7. 结语

1迪哲医药简介

迪哲医药是由国投创新和阿斯利康共同出资创立的，核心团队大多来自阿斯利康中国创新中心。从2017年11月成立，到2021年申请科创板上市，仅用4年时间。

共披露了8款候选药物代号，其中有4款候选药物处于临床阶段。DZD4205（JAK1）、DZD0095（未披露）和DZD2954（钙离子通道）来自阿斯利康，迪哲拥有全球权益，DZD3969（SERD）为自研产品，2020年完全转让给了阿斯利康，剩余的均为自研产品。

图1 迪哲医药管理层（来源：迪哲医药招股书，丰硕创投整理）

2JAK1

2011年首个JAK抑制剂鲁索利替尼在美国获批上市，针对的靶点为JAK1/2，这款抑制剂在2020年的全球销售额为达到32.76亿美元（来自Incyte和诺华公司2020年财报），发展到今天，涉及JAK1靶点的药物已经上市了7款，包括临床阶段共有34款。

图2 涉及JAK1靶点的抑制剂在研情况（来源：公开资料，丰硕创投整理）

从上面可以得知， 针对JAK1这个靶点的药物已经上市销售10年之久，算是较为成熟的靶点，而且目前赛道的竞争对手也多达三四十个，要在这么一个成熟且竞争激烈的赛道开拓出一条康庄大道来，必须得做出差异化。

JAK家族有4个成员：JAK1、JAK2、JAK3和TYK2，其中JAK1已成为免疫、炎症和癌症等疾病领域的新型靶点，JAK2已成为血液系统相关疾病治疗和预防的确切作用靶点，JAK3已成为治疗自身免疫性疾病的热门靶标。而JAK抑制剂的安全性也与其选择性有关，因而目前普遍的策略是开发仅针对JAK家族里的某一个靶点如JAK1，而不同时针对JAK家族里的其他靶点，以减少潜在不良反应。

下图比较了DZD4205和其他几款在研的特异性JAK1抑制剂对JAK1靶点的选择性，虽然不是头对头试验，但大体可以看出DZD4205是一款特异性十分强的JAK1抑制剂。

图3 特异性JAK1抑制剂的选择性比较（来源：资料1、2、3、4、5，丰硕创投整理）

在临床前的体外红细胞形成抑制试验显示芦可替尼对红细胞形成的抑制作用是DZD4205的9倍左右，以及DZD4205的初步临床试验观察到的CTCAE 3级或以上的贫血不良事件发生率仅3例（6.7%），这些都证实了DZD4205能够减免抑制JAK2而导致的贫血副作用。

特异性JAK1抑制剂研发出来了，下一步就开始针对与JAK1靶点相关的免疫、炎症和癌症等疾病领域选择合适的适应症。

2018年出现了两篇（资料6、7）关于T细胞淋巴瘤/PTCL临床组织样本的深度测序文章，均指示与JAK1有关，迪哲团队则在此基础上，通过内部研究，经过不到3年时间，完成临床前研究、临床申报和得到初步临床概念性验证结果，成功开发出一款潜在的用于治疗PTCL的First-in-class药物。初步临床结果显示ORR为51.9%（14/27），高于现有HDAC抑制剂疗法25~28%的ORR。

下图根据迪哲医药招股书整理了DZD4205的管线布局情况，已开展及拟开展7项临床试验里，有4项位于JAK1抑制剂赛道的全球前3，除了上面提及的T淋巴细胞瘤外，还包括多发性骨髓瘤MM（鲁索利替尼2008年曾开展过2期试验，NCT00639002）和干眼症DES（托法替尼2008年曾开展过1/2期试验，NCT00784719），这是两项失败过的关于JAK1抑制剂临床研究，迪哲医药通过尚未披露的内部研究数据，拟向这两项适应症发起冲击。

图4 DZD4205管线情况（来源：迪哲医药招股书，丰硕创投整理）

小结：同家族成员之间具有十分大的相似性，要找出一款特异性抑制剂难度十分之大。将JAK1抑制剂应用于PTCL则是一个很好的转化医学例子，从临床上来寻找first-in-class药物。

3EGFR/HER2 Ex20Ins

2015年首个第三代EGFR抑制剂奥希替尼在美国获批上市，这款抑制剂在2020年的全球销售额为达到43.28亿美元（来自阿斯利康公司2020年财报），短短五年时间，处于临床阶段的第四代EGFR抑制剂已经出现了6款。

图5 第四代EGFR抑制剂在研情况（来源：迪哲医药招股书，丰硕创投整理）

第四代EGFR抑制剂不仅能针对第三代EGFR抑制剂擅长的T790M突变，更能够针对20号外显子插入突变，这类型突变约占EGFR突变NSCLC患者的10%。通过比较几款第四EGFR抑制剂对20号外显子的选择性，大体相差不大。

图6 第四代EGFR抑制剂的选择性比较（来源：迪哲医药、Black Diamond招股书、资料8，丰硕创投整理）

通过比较已披露的部分临床数据，DZD9008展示出不俗的潜力，并且它的受试者的中位治疗数为3，属于后线治疗了，仍能取得如此乐观的结果，同时也获得了NMPA授予了突破性疗法的认定，具有成为best-in-class的可能。

图7 第四代EGFR抑制剂的临床数据比较（来源：迪哲医药招股书、武田2020Q3季报、资料9，丰硕创投整理）

下图为DZD9008的管线情况，预计2023年中美单臂NDA。

图8 DZD9008管线情况（来源：迪哲医药招股书，丰硕创投整理）

小结：快速跟随，打造潜在me-better或best-in-class药物。

4HER2

HER2是个十分成熟的靶点，HER2阳性乳腺癌患者的CNS转移率高达40%，由于现有的大部分大分子靶向药物不能有效通过血脑屏障，这就使得相对来说更能够通过血脑屏障的小分子药物可以弥补潜在的临床需求。

同时，有临床研究报道（资料10）称，曲妥珠单抗的耐药机理是由于HER2基因缺失了胞外结合曲妥珠单抗的部分。而HER2小分子抑制剂的作用靶点为胞内，可能会克服这类型耐药。

因此，迪哲医药根据此未满足的临床需求，通过独有的肿瘤中枢神经系统转移模型开发出了能透过血脑屏障的HER2小分子抑制剂DZD1516。主要竞争对手来自西雅图基因技术的妥卡替尼，Berens和Leerink同事估计其在转移性乳腺癌的销售额能达到16亿美元，有7亿是来自脑转移患者的（资料11）。

没有选择性的HER2抑制剂在临床上可能会表现出严重的和抑制EGFR相关的副作用（资料12），下图展示了DZD1516具有高效的选择性。

图9 DZD1516与同类产品的选择性比较（来源：迪哲医药招股书）

下图也显示了DZD1516具有良好的血脑屏穿透能力，数值为相对于血液游离浓度的比值。

图10 DZD1516的血脑屏障穿透能力（来源：迪哲医药招股书）

目前正在中美进行1期临床试验（CTR20202424），拟定2022年进入2期。HER2小分子乳腺癌赛道情况，全球3/5，国内4/7（来源：迪哲医药招股书）。

小结：快速跟随，不过目前较少企业能开发能透过血脑屏障的药物，一方面由于相关CDMO产业链配套跟不上，用于筛选药物的脑转移模型大多为企业自建的，门槛较高。另一方面，国内研发投入较多的以大分子药物企业为主，这些药物比小分子药物更加难透过血脑屏障。

5A2aR

A2aR拮抗剂是一种肿瘤免疫微环境调节剂，通过与腺苷竞争性的结合A2aR使免疫细胞（T、NK、DC和单核细胞）保持免疫活性，实现对肿瘤细胞的杀伤，这里面也涉及CD39和CD73的参与。

目前此类型产品尚无获批上市，均处于临床研究阶段，并且大多数仅在低腺苷浓度下起效，而在肿瘤微环境的高浓度腺苷下， 其活性会显著降低或者丧失。DZD2269通过在高浓度腺苷条件下也能产生活性，体现出差异化优势，见下图。

图11 DZD2269的高浓度腺苷下的抑制能力（来源：迪哲医药招股书）

目前正在美韩进行1期临床试验（NCT04634344），拟定2022年进入2期。A2aR拮抗剂赛道情况，全球5/7，国内2/2（来源：迪哲医药招股书）。

小结：快速跟随，主打高浓度腺苷条件下也能发挥作用，但对这“亮点”能否达到预期中的差异化持观望态度，Fong等人（资料13）使用CPI-444（体外高浓度腺苷下抑制力最弱）治疗难治性RCC病人时发现肿瘤区域有CD8+T细胞浸润，外周血中也有新的T细胞克隆生成。

6估值

2020年7月最后一轮增资估值约30亿人民币，现在IPO计划募资17.83亿（发行股份约占总股本10%），IPO市值大概为180亿元左右，不到半年时间涨5倍。

两款可能2期单臂获批上市的药物，让现金流的到来提前了几年，同时这些药物算的都是全球市场规模，这些因素都是造成半年涨5倍的原因。

我们考虑到JAK1抑制剂能否在临床上展示出预期的优效性，以及第四代的EGFR抑制剂能否从第三代EGFR抑制剂中抢夺更多的市场份额，给出的估值（发行市值）为129.56~143.20亿人民币，具体溢价率可参照相关H/A股两地上市的生物医药公司。

图12 迪哲医药估值（丰硕创投整理）

结语

简单介绍了下迪哲医药这几个项目的立项来由，其实这些策略大多通用的，但真正的做成什么样子，那得靠技术积累了。在这么短时间内把这些项目做得又好又快，最让人值得重视的，那就是“team work”了。

声明：以上内容仅供参考，不构成投资建议。

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