神经内分泌肿瘤（NENs）是高度异质性的一大类肿瘤，可以发生在全身几乎所有器官组织部位（指甲、趾甲和毛发除外），其中胃肠胰神经内分泌肿瘤（GEP-NENs）最多见，其次是肺神经内分泌肿瘤（L-NENs），而胸腺神经内分泌肿瘤（Th-NENs）则相当罕见，但由于同为胸部肿瘤，通常和肺神经内分泌肿瘤放在一起讨论：支气管肺和胸腺神经内分泌肿瘤。
根据2021年第5版世界卫生组织（WHO）发布的胸部肿瘤病理分类，肺和胸腺NENs包括4类肿瘤类型，即：典型类癌（typical carcinoid, TC）、不典型类癌（atypical carcinoid, AC）、大细胞神经内分泌癌（large cell neuroendocrine carcinoma, LCNEC）、小细胞癌（small cell carcinoma, SCC）。其中，神经内分泌瘤（neuroendocrine tumors, NETs）包括TC和AC，神经内分泌癌包括LCNEC和SCC。
TC和AC多见于不吸烟或少吸烟的人，女性似乎稍微比男性多一些，而LCNEC和SCLC多见于长期吸烟的老年男性患者。
肺和胸腺神经内分泌肿瘤如何诊断和分期？
诊断思维和流通常包括：询问病史了解临床症状、查体发现阳性体征，借助于血或尿的化验检查、拍片检查（影像学检查），最终靠手术或活检病理学检查来确诊。
中国肺和胸腺神经内分泌肿瘤专家共识2021版
分期：肺神经内分泌肿瘤采用美国癌症联合委员会（AJCC）第8版肺癌TNM分期系统进行分期。胸腺神经内分泌肿瘤采用AJCC第8版胸腺肿瘤TNM分期系统或Masaoka-Koga (MK)分期系统分期。
肺和胸腺神经内分泌肿瘤如何治疗？（典型类癌和不典型类癌）
一、可切除的肺和胸腺神经内分泌肿瘤
1、可切除的肺神经内分泌肿瘤（典型类癌和不典型类癌），包括I期、II期和可手术的IIIA期
健康状况和肺储备可耐受手术切除的患者，首选外科完全性切除，推荐行解剖性肺切除（首选肺叶切除，如果无法接受肺叶切除，可考虑亚肺叶切除，但楔形切除会增加肿瘤复发率）和系统性淋巴结清扫术（27%的TC和47%的AC可以出现淋巴结转移，推荐进行完全的淋巴结清扫，以准确的评估N分期，清扫范围应至少包括6组淋巴结），手术入路可以采用开胸入路，也可以采用微创入路（经胸腔镜、机器人辅助等）。
I-II期，推荐手术（肺叶切除术或其他解剖性切除+纵隔淋巴结清扫或采样），根治术后无须辅助治疗，可仅行监测随访。如果有手术禁忌，推荐热消融或立体定向放疗。
可手术IIIA期，推荐手术（肺叶切除术或其他解剖性切除+纵隔淋巴结清扫或采样）。如果术后病理为典型类癌（低级别），根治术后无须辅助治疗，可仅行监测随访。如果根治术后病理为不典型类癌（中级别），推荐观察或辅助化疗（EP、EC、替莫唑胺等）+/-放疗（不推荐替莫唑胺与放疗联合使用；专家认为同步放化疗对于病理类型为不典型类癌或高有丝分裂或高增殖指数比如Ki67高的肿瘤更有效）。该类患者辅助治疗的研究数据有限。
注意：对于伴有分泌功能综合征的患者，在任何侵入性手术治疗前需控制分泌功能综合征。
术后辅助治疗：肺神经内分泌肿瘤手术后不推荐常规接受辅助化疗，典型类癌和不典型类癌术后辅助治疗都没有明确的生存获益。对于某些具有特别高复发风险的患者，比如不典型类癌N2期），可酌情考虑术后辅助治疗（辅助治疗方案可选择：替莫唑胺或达卡巴嗪为基础化疗方案，或EP/EC方案，可联合或不联合放疗）。
2、可切除的胸腺神经内分泌肿瘤（典型类癌和不典型类癌），包括I期、II期和可手术的IIIA/IIIB期
对于胸腺视经内分泌肿瘤来说，只要是潜在可根治性切除，都应首选手术治疗，手术应完整切除胸腺肿瘤、胸腺以及其周围脂肪（应整块切除胸腺肿瘤与胸腺，而不是胸腺肿瘤与胸腺分开切除），如果肿瘤侵犯纵隔胸膜、肺、心包等周围脏器，也要一并彻底切除。手术中要注意仔细检查肿瘤有无侵犯胸膜腔，探查可能存在的壁层和脏层胸膜转移，如果术中发现转移灶，也应尽可能切除。考虑到约一半患者手术时已有淋巴结转移，所以推荐同时进行淋巴结清扫，以便准确分期，降低复发风险（但清扫范围尚无定论）。
早期或局部晚期胸腺神经内分泌肿瘤通常行外科切除，如果完全切除且切缘阴性，术后无须行辅助治疗。对于不能切除、仅行姑息性手术切除或切缘阳性患者，放疗+/-化疗的数据有限，低级别（典型类癌）患者可选择观察。
I-II期，推荐手术
IIIA/IIIB期，如果可切除，推荐根治性切除且切缘阴性，术后随访，无须辅助治疗。如果仅姑息性切除和/或切缘阳性，对于低级别（典型类癌），术后推荐观察，或推荐放疗+/-化疗（EP或EC）；对于中级别（不典型类癌），术后推荐观察，或推荐放疗+/-化疗（EP或EC）。但由于缺乏相应的研究数据，对于这部分患者的治疗时机和原则还存在挑战，专家组建议在部分选择的患者中推荐放疗；同步放化疗对于病理类型为不典型类癌或高有丝分裂或增殖指数比如Ki67高的肿瘤更有效。
注意：对于伴有分泌功能综合征的患者，在任何侵入性手术治疗前需控制分泌功能综合征。
术后辅助治疗：胸腺神经内分泌肿瘤，现有研究显示术后辅助治疗无生存获益，但对于不典型类癌，可根据具体情况酌情考虑辅助放化疗（主要根据Ki-67指数、淋巴结是否转移等情况，并进行多学科讨论来决定）。对于胸腺神经内分泌癌，一般建议术后辅助化疗（方案EP或EC方案），视情况考虑加放疗。
二、不可切除的局部晚期（IIIA、IIIB、IIIC期）肺和胸腺神经内分泌肿瘤（典型类癌和不典型类癌）的治疗
同步放化疗相关疗效数据有限，但专家仍推荐这种情况下考虑同步放化疗。有证据显示，同步放化疗对于病理类型为不典型类癌或高有丝分裂或增殖指数高的肿瘤更有效。
对于低级别肿瘤（典型类癌）：
可考虑观察（如无症状）或系统性治疗（包括：如生长抑素受体阳性和/或激素症状，可使用奥曲肽或兰瑞肽；依维莫司；替莫唑胺+/-卡培他滨；EP或EC方案化疗）；部分专家推荐放疗+/-化疗。
对于中级别（不典型类癌）：
通常推荐放疗+/-同步系统性治疗（EP或EC方案化疗），或单独系统性治疗（EP方案化疗；EC方案化疗；替莫唑胺+/-卡培他滨化疗；如生长抑素受体阳性和/或激素症状，可使用奥曲肽或兰瑞肽；依维莫司）。
如一线治疗出现疾病进展推荐更换治疗药物。对于无功能肿瘤患者，应停止奥曲肽或兰瑞肽治疗；对于有功能肿瘤患者，仍应继续奥曲肽或兰瑞肽治疗，这些药物可与其他的后续治疗方式联合使用。
如生长抑素受体阳性且奥曲肽或兰瑞肽治疗进展，推荐肽受体放射性核素治疗（177Lu-dotatate）。
三、远处转移性晚期（IV期）肺和胸腺神经内分泌肿瘤（典型类癌和不典型类癌）的治疗
神经内分泌肿瘤具有高度异质性，在制定最佳治疗方式时，要考虑所有因素，包括肿瘤负荷、症状、组织学类型和生长速率等。
1、对于无症状、肿瘤负荷低、低级别（典型类癌）患者
可暂予观察，每3-6个月复查胸部增强CT和腹部/盆腔多时相CT或MRI（静脉注射造影剂进行多时相CT或MRI）；部分患者（生长抑素受体阳性和/或激素症状）也可考虑开始奥曲肽或兰瑞肽治疗（对于这类患者使用奥曲肽或兰瑞肽治疗的时机，目前还没有明确的共识，所以尽管这些患者中可以考虑开始使用奥曲肽或兰瑞肽治疗，但直至肿瘤进展时再开始使用奥曲肽或兰瑞肽治疗也可能适用于部分患者）。
2、对于临床显著的肿瘤负荷、低级别（典型类癌）患者
可考虑开始使用奥曲肽或兰瑞肽治疗；也可考虑治疗晚期低度恶性肿瘤的其他方法，包括依维莫司或替莫唑胺，可联合或不联合奥曲肽。
3、对于中级别（不典型类癌）或进展征象或出现症状患者
（1）可优选参加临床试验
（2）也可首选全身治疗，包括：
奥曲肽或兰瑞肽治疗（生长抑素受体阳性和/或激素症状）；
依维莫司：仅限支气管肺神经内分泌肿瘤，对于晚期中级别支气管肺神经内分泌肿瘤是可选的一种治疗策略。依维莫司可推荐用于临床肿瘤负荷明显的低级别（典型类癌）或疾病进展或中级别（不典型类癌）的局部晚期和/或远处转移支气管肺或胸腺神经内分泌肿瘤患者。
EP或EC方案化疗，或替莫唑胺+/-卡培他滨方案化疗（化疗反应率普遍较低，没有明确的PFS获益，可考虑用于Ki-67、核分裂指数和分级方面不典型级别较高的肿瘤，尤其是组织学分化差的肿瘤）。
以上治疗可联合或不联合奥曲肽或兰瑞肽。
（3）肝脏主导性疾病，可推荐肝脏针对性治疗（手术切除或肝动脉栓塞或射频消融）。
（4）部分选择性患者可考虑观察（对于肿瘤增殖指数较低的患者，也可推荐观察，通常仅限于无症状患者或肿瘤属于低级别的患者）
（5）如果在一线治疗中发现疾病进展，建议更改后续治疗方案。
疾病进展时，对于无功能肿瘤患者，应停止奥曲肽或兰瑞肽治疗；对于有功能肿瘤患者，仍应继续奥曲肽或兰瑞肽治疗，这些药物可与其他的后续治疗方式联合使用。
如生长抑素受体阳性且奥曲肽或兰瑞肽治疗进展，推荐肽受体放射性核素治疗（177Lu-dotatate）。
2018年1月，FDA批准177Lu-dotatate的PRRT用于治疗不能切除、低或中度恶性，局部进展或转移性胃肠胰神经内分泌肿瘤。NCCN推荐对于某些胃肠道、支气管肺和胸腺神经内分泌肿瘤中生长抑素受体显像阳性的进展期和/或转移性胃肠道、支气管肺和胸腺神经内分泌肿瘤患者，可考虑使用177Lu-dotatate的肽受体放射性核素治疗（PRRT）作为治疗方案，目前国内尚未开展该项治疗，有条件的患者可考虑。
4、多发性肺结节或微小瘤及多发性先天性肺神经内分泌细胞增生患者
多发性先天性肺神经内分泌细胞增生，发病罕见，但仍有部分患者表现为肺部多发结节和沿外周气道播散的神经内分泌细胞增生，可诊断为多发性先天性肺神经内分泌细胞增生，通常呈惰性，建议观察，每12-24个月或出现新症状时复查胸部CT平扫（无须增强）。
奥曲肽或兰瑞肽治疗（生长抑素受体阳性和/或慢性咳嗽/呼吸困难且对吸入剂无效者）。
根据中国临床肿瘤学会神经内分泌肿瘤专家委员会肺和胸腺神经内分泌肿瘤专家共识，不可手术切除的晚期患者治疗目标主要是缓解症状，控制肿瘤生长，改善患者生活质量和延长生存时间。
1、没有症状和影像学检查提示肿瘤进展缓慢的典型类癌患者可暂不进行治疗，观察随访复查监测肿瘤情况。
2、抗内分泌治疗（缓解激素相关症状或综合征的治疗）
（1）类癌综合征：
评估：生化检测，比如24小时尿或血5-HIAA（5-羟吲哚乙酸）；超声心动图；影像评估疾病进展情况。
功能性肺NETs最常见的功能综合征，胸腺NETs罕见。由于单独针对肺和胸腺NETs的临床很少，药物推荐主要是基于伴有类癌综合征的胃肠胰NETs研究数据和指南，类癌综合征的一线治疗药物推荐长效生长抑素类似物（SSA）奥曲肽或兰瑞肽（可能仅生长抑素受体阳性的患者能够从奥曲肽或兰瑞肽治疗中受益），围手术期治疗可采用短效SSA连续静脉输注进行，以避免类癌危象。
类癌综合征控制良好，定期随访。
类癌综合征控制差，有任何持续症状时（比如面色潮红，腹泻等），均可加以对症治疗；或考虑肝动脉栓塞治疗+/-肝脏主导性疾病行减瘤手术；或Telotristat（用法：250mg，口服，每天3次。由于其控制类癌综合征效果欠佳，不推荐用于治疗面色潮红）；或根据病灶部位行其他系统性治疗（尚未确认依维莫司治疗类癌综合片的疗效和安全性）。
肿瘤缓慢进展的患者，如果属于生长抑素类似物（SSA）难治性类癌综合征，治疗可以考虑：增加SSA剂量，干扰素α，5-羟色胺合成抑制剂特罗司他乙酯，帕瑞肽，原发灶和（或）转移灶的手术或局部消融治疗。
肿瘤显著进展的患者，也可考虑接受抗肿瘤增殖的治疗方法，如PRRT、依维莫司或化疗。
（2）异位ACTH分泌引起的库欣综合征：
胸腺NETs最常见的功能综合征，治疗首选药物包括类固醇合成抑制剂，如美替拉酮和（或）酮康唑。难治性库欣综合征的治疗可考虑联合使用肾上腺抑制药物，包括米托坦、依托咪酯、米非司酮或11-β-羟化酶抑制剂Osilodrostat，SSA可能对少数患者有用。肿瘤进展迅速的不可切除病例，可选择双侧肾上腺切除术。
（3）其他功能综合征：
比如异位GHRH分泌引起的肢端肥大症等很罕见，可采用SSA治疗。
3、抗增殖治疗（控制肿瘤生长的治疗）
主要包括生长抑素类似物（SSA）、分子靶向药物（依维莫司和索凡替尼等）、化疗、肽受体介导的放射性核素治疗（PRRT）、IFNα和免疫治疗等。
中国肺和胸腺神经内分泌肿瘤专家共识2021版
生长抑素类似物（SSAs）：临床最常用长效奥曲肽和兰瑞肽，可用于进展缓慢的SSTR阳性肺和胸腺NETs的一线治疗。
IFNα：治疗晚期肺NETs可使14%的患者疾病稳定，但不良反应限制了临床实际应用。
分子靶向药物治疗：哺乳动物雷帕霉素靶蛋白抑制剂依维莫司推荐用于疾病进展的晚期肺和胸腺NETs的治疗。抗血管生成药物小分子多激酶抑制剂索凡替尼推荐用于疾病进展的晚期肺和胸腺NETs治疗。
化学治疗：方案包括链脲霉素为基础方案，比如链脲霉素联合氟尿嘧啶；达卡巴嗪或替莫唑胺为基础的化疗方案；EP或EC方案；奥沙利铂为基础的化疗方案（GEMOX方案、CAPOX方案、FOLFOX方案）。以上化疗方案可作为治疗选择，但目前还没有最佳方案推荐，因为缺少大样本前瞻性随机对照研究结果支持。
PRRT：主要包括90Y-DOTATOC和177Lu-DOTATATE PRRT，对于肿瘤病灶SRI显示阳性摄取的患者在SSA、分子靶向药物或化疗治疗进展后可考虑接受PRRT治疗。但目前在我国还没有获批。
免疫治疗：主要指免疫检查点抑制剂（ICI），研究很少，不推荐临床研究外将ICI用于晚期肺和胸腺NETs治疗。
姑息手术和局部治疗：某些情况下可考虑针对原发性肿瘤的姑息性手术，或者采取局部治疗，比如热消融技术如射频消融（RFA）或冷冻消融或支气管内治疗等。主要用于有可能危及生命的局部晚期或难治性类癌综合征患者。如果肝转移灶肿瘤负荷低，而且没有肝外转移或肝外转移可治疗，可考虑进行以治愈为目的的肝转移灶切除术。难治性伴肝转移的功能性肿瘤，也可考虑采取局部治疗（射频消融、微波消融或冷冻治疗，单纯经肝动脉栓塞、经肝动脉化疗栓塞或放射栓塞等）。对于不适合手术的早期肺或胸腺NETs患者，也可考虑立体定向外照射放疗（SBRT）。放化疗对不典型类癌更有效，但是否优于单纯根治性放疗还不确定，总体上疗效不如局限期的小细胞肺癌。全脑放射治疗（WBRT）或SBRT可用于治疗肺NETs脑转移瘤。
肺和胸腺神经内分泌肿瘤如何治疗？（大细胞神经内分泌癌）
1、可手术的I期、II期和部分IIIA期大细胞神经内分泌癌（LCNEC）：
手术治疗原则目前建议参照非小细胞肺癌（NSCLC），对于可手术患者（TNM分期Ⅰ期、Ⅱ期、部分ⅢA期）应首选根治性切除。但大多数LCNEC患者由于有局部侵犯或远处转移而无法手术切除
对于大细胞神经内分泌癌，术后也可考虑接受辅助化疗，但证据等级较低（仅有回顾性研究及一项小型前瞻性研究），术后辅助方案可按SCLC的化疗方案，即EP或EC方案，或IP/IC方案，但更倾向于推荐EP或EC方案。
2、晚期肺大细胞神经内分泌癌（LCNEC）和胸腺神经内分泌癌（Th-NEC）的治疗：
IV期患者主要靠化疗，可参考小细胞肺癌方案，也可参照非小细胞肺癌方案。，但标准方案尚未形成。
肺LCNEC的一线标准治疗存在争议，EP仍是首选方案，IP也可选。目前还没有公认的二线及以上治疗方案，以下药物或方案可酌情考虑：替莫唑胺单药或联合卡培他滨，或达卡巴嗪联合卡培他滨及顺铂，氟尿嘧啶或卡培他滨联合奥沙利铂或伊立替康等方案。对于一线化疗方案治疗缓解后停药超过6个月出现疾病复发进展的患者，也可考虑重新采用原方案治疗。
肺LCNEC存在EGFR或BRAF等基因突变的患者，使用相应的分子靶向药物治疗可能有效，可视情况酌情考虑。
部分肺LCNEC患者可能获益于免疫治疗（免疫检查点抑制剂）纳武利尤单抗，帕博利珠单抗等。鼓励参加临床试验。
晚期胸腺神经内分泌癌的研究数据非常有限，采用肺LCNEC相同的治疗方法。
肺和胸腺神经内分泌肿瘤常用治疗方案：
长效奥曲肽：20-30mg 肌内注射 第1天，28天1个周期
兰瑞肽：120mg 皮下注射 第1天，28天1个周期
PRRT：200mCi 静脉注射 第1天，每8周重复，共4次
依维莫司：10mg 口服，每日1次
CAPTEM方案：替莫唑胺200mg//m2 口服 第10-14天，每天1次；卡培他滨 750mg//m2 口服 第1-14天，每天2次；每3周重复。
EP方案：
依托泊苷100mg/m2，静脉输注，第1-3天
顺铂20-25mg/m2，静脉输注，第1-3天
每3周重复，共4-6周期
EC方案：
依托泊苷100mg/m2，静脉输注，第1-3天
卡铂 AUC=5-6，静脉输注，第1天
每3周重复，共4-6周期
肺和胸腺神经内分泌肿瘤治疗后如何随访？
中国肺和胸腺神经内分泌肿瘤专家共识2021版
参考文献《CSCO小细胞肺癌诊疗指南2022》《中国临床肿瘤学会神经内分泌肿瘤专家委员会. 中国肺和胸腺神经内分泌肿瘤专家共识》
