引言

腺苷和特定腺苷受体亚型促进阴茎康复的机制尚不清楚。

2024年6月14日，四川大学袁久洪团队在Advanced Science 在线发表题为“Targeting Adenosine A2b Receptor Promotes Penile Rehabilitation of Refractory Erectile Dysfunction”的研究论文，该研究靶向腺苷A2b受体能够促进难治性勃起功能障碍的阴茎康复。该研究对人海绵体、腺苷脱氨酶(ADA)和腺苷受体敲除小鼠(ADA−/−、A1−/−、A2a−/−、A2b−/−和A3−/−)以及原代海绵体平滑肌细胞进行单细胞RNA测序，以确定腺苷诱导勃起的受体亚型。该研究建立了三种大鼠模型来表征难治性勃起功能障碍(ED)：年龄相关性ED、双侧海穴神经挤压相关性ED (BCNC)和糖尿病性ED。

在单细胞RNA测序数据中，ED患者海穴体显示腺苷A1、A2a和A2b受体减少。在体内，A2b受体敲除可消除腺苷诱导的勃起，而A1、A2a或A3受体则不能。体外缺氧条件下，激活A2b受体增加HIF-1α，降低PDE5表达。在难治性ED模型中，用Bay 60-6583激活A2b受体可改善勃起功能，下调HIF-1α和TGF-β。给予BCNC大鼠双嘧达莫(40mg Kg−1)可改善阴茎腺苷水平和勃起功能。该研究表明A2b受体介导腺苷诱导的阴茎勃起。激活A2b受体通过缓解缺氧和纤维化促进难治性ED的阴茎康复。

勃起功能障碍(ED)是一种常见的临床疾病，影响30-50%的> 40岁男性。目前，磷酸二酯酶5型抑制剂(PDE5i)仍然是ED患者的首选治疗方法，并在早期显示出令人满意的效果。然而，PDE5i在某些情况下仍然不起作用。对于糖尿病或根治性前列腺切除术引起的难治性ED患者，PDE5i的疗效在60-70%之间，甚至进一步降低。此外，近50%的ED患者在1年后报告停止使用PDE5i。缺乏疗效是最重要的原因之一。其他治疗方法，如海绵体内注射前列腺素E和真空勃起装置是侵入性的和不愉快的。因此，寻找新的治疗靶点和治疗策略势在必行。腺苷，像一氧化氮一样，是一种血管扩张剂，长期以来一直与调节阴茎勃起有关。先前的研究表明腺苷可以诱导海绵体内压力(ICP)的剂量依赖性增加，并导致阴茎完全勃起。过量的腺苷与勃起功能障碍有关。对小鼠和人海绵体条的进一步实验表明，腺苷可以通过激活A2受体诱导阴茎松弛。此外，研究发现A2b受体拮抗剂可以消除腺苷诱导兔海绵状条带松弛或小鼠镰状细胞病引起的阴茎勃起。这些数据表明A2b受体可能与腺苷的促勃起作用有关。相反，Noto T等人报道了选择性A2a受体抑制剂可以消除腺苷诱导的勃起。

腺苷受体在人阴茎海绵状组织单细胞测序中的表达（Credit: Advanced Science）

此外，激活A3或A2b受体可以改善糖尿病相关性ED (DMED)大鼠的勃起功能。这些研究表明腺苷信号通路可能是阴茎康复的潜在靶点。然而，具体的腺苷受体亚型介导腺苷诱导勃起和促进阴茎康复仍然存在争议。腺苷和腺苷受体(A1, A2a, A2b和A3)在难治性ED(如DMED，年龄相关性ED (AED)和双侧海绵体神经挤压(BCNC)相关ED)的阴茎康复中的作用尚未明确。该研究旨在探讨腺苷和腺苷受体亚型在调节勃起功能和促进阴茎康复中的作用及其机制。基于单细胞测序技术和腺苷受体敲除小鼠，研究结果表明A2b受体介导腺苷诱导勃起。激活A2b受体通过缓解缺氧和纤维化促进难治性ED的阴茎康复。一种口服药物DIP通过减轻缺氧和纤维化对难治性ED有显著的治疗效果。该药对难治性ED患者无创，具有临床治疗潜力。

参考文献

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202306514

责编|探索君

排版|探索君

文章来源|“iNature”

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