引言

染色质环挤出是染色体包装、分离、DNA修复和RNA转录等多种分子事件的基本机制。最近的研究表明，cohesin介导的环挤出通过促进发育中B细胞V(D)J重组以及成熟B细胞中的类别转换（CSR），在抗体多样化中发挥重要作用。环挤出模型认为在CSR过程cohesin参与的环挤出可以将IgH基因座挤出成环，介导Sm和下游转录激活的S区在CSR中心中对齐、断裂和连接，下游的Cx取代Cm外显子使得抗体由IgM转换为其他亚型（IgG、IgE或IgA等）以发挥不同的效应功能。研究表明非CTCF因子包括转录等可以作为调节环挤出的障碍。然而，在CSR背景下转录如何调节环挤出仍不清楚。近日，中山大学中山医学院董俊超教授团队和中山大学附属第七医院陈纯教授团队合作在Cell Reports杂志上发表题为USP7 promotes IgA switching through stabilizing RUNX3 for germline transcription activation的文章，该研究表明USP7和TGFb通过调节Sa胚系转录活性来控制cohesin介导的挤出环朝上游S区的移动，进而调控CSR过程的特异性。

本研究在经典的CH12细胞模型上构建USP7相关突变体细胞，与野生型细胞相比，在a-CD40/IL-4刺激条件下USP7缺陷细胞中Sa胚系转录（GLT）和CSR显著降低，而Sg GLT和CSR水平显著增加。往上述细胞中添加TGFb后，USP7缺陷细胞的Sa GLT和CSR水平显著增加，而Sg GLT和CSR则受到显著抑制。Sa和上游Sg转录和类别转换之间的负相关提示Sa转录可以作为障碍，抑制向上游Sg区域的环挤出。上述推测在4C-Seq得到证实，研究表明USP7介导Sa胚系转录对于Sa/CSR中心相互作用至关重要，并且TGF-b补偿USP7敲除引起的相互作用损失。那么，USP7和TGFb如何调控Sa转录的？通过检测USP7对若干结合在Ia启动子区转录因子蛋白水平的影响，研究团队发现USP7可以通过与转录因子RUNX3相互作用来促进RUNX3蛋白表达。USP7可以通过其去泛素化酶活性稳定RUNX3蛋白，而TGFb可以高效诱导RUNX3转录，将USP7缺陷细胞中RUNX3蛋白回复至野生型水平。综上所述，本研究以一个转录活性可以被抑制和逆转的细胞模型，证实了环挤压模型对于B细胞抗体区胚系转录的产生、抗体基因座三维构象及CSR过程的重要作用，并且发现了TGF-b信号通路和去泛素化酶USP7在转录和翻译后修饰两个层次对转录因子RUNX3的调控作用，这一调控机制亦可能应用于其他涉及TGF-b及USP7非B细胞场景。此外，鉴于USP7对IgA而非IgG抗体的特定促进作用，靶向USP7去泛素酶活性的小分子抑制剂可能在IgA所致的炎症、自身免疫等免疫失调中发挥潜在的治疗作用。 模式图（Credit: Cell Reports）原文链接

https://doi.org/10.1016/j.celrep.2024.114194

责编|探索君

排版|探索君

文章来源|“BioArtMED”

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