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文章首发于丰硕创投，2021年1月25日。
国内小核酸药物第一股，高度稀缺性，Alnylam的小核酸药物开发经历显示了这类药物具有周期短、成功率高的特点，开发风险低。这不是明摆着的优质白马股么？然而现实是十分残酷的，更不用说走在前沿领域的创新药了。
1. 瑞博生物在小核酸药物行业的位置
2. 管理团队
3. 小核酸药物的风险评估
4. 估值
5. 结语
1瑞博生物在小核酸药物行业的位置
这里按照瑞博生物的主营业务ASO/siRNA小核酸药物来统计，目前全球约有19家公司进入到临床阶段，有10款ASO/siRNA小核酸药物在售，75项候选药物正在进行临床试验。其中临床管线数量超过2的有7家公司，超过一大半处于刚进入这一领域，正处于新兴阶段。而瑞博生物通过引进3个候选药物，再加上1个自研产品使得IND/临床管线达到了4个，在管线数量上处于中间位置。
图1 ASO/siRNA小核酸药物全球研发概况（市值截至2021年1月19日，丰硕创投整理）
有两款已经退市的ASO药物（分别于1998年和2013年上市）未列入下图中。按照领先产品阶段，它们大约可以分为3个梯队，上市的，2/3期临床的，以及1期临床的，并且从公司所在梯队的离散程度可以大概看出候选药物研发进度的快慢。在第2梯队中，出现两家中国企业，分别是瑞博生物和圣诺制药，瑞博生物通过引进中晚期阶段候选药物，在管线所处阶段上挤进了第2梯队。
图2 ASO/siRNA小核酸药物赛道情况（纵坐标为领先产品所处阶段，横坐标为领先产品达到该阶段的时间，面积大小为管线数量，丰硕创投整理）
这里仅从管线的数量和阶段来看待瑞博生物在全球ASO/siRNA小核酸药物赛道的情况，可以看出瑞博生物的商业运作还是很出色的，通过license-in实现弯道超车，争当国内小核酸药物第一股。
2管理团队
整个管理团队都是十分优秀的，曾在辉瑞、阿斯利康、默沙东、百健等全球知名制药公司牵头负责或参与创新药物的研发、生产和销售。对全球和中国的小核酸药物市场拥有深刻理解，具备优秀的产品筛选和研判能力，关于这一点，我们会在下一章节展开。唯一让投资者值得留意的是LIANG ZICAI和ZHANG HONGYAN是夫妻关系。
图3 瑞博生物管理团队（丰硕创投整理）
3小核酸药物的风险评估
提到小核酸药物，人们首先就会想起Alnylam的发迹史，它的发迹史得出来的结论就是小核酸药物研发成功率高，POS达到62.5%，远高于整个行业的5.7%，并且研发周期短，从临床都获批上市平均6年左右（根据已上市的4款siRNA药物计算）。若真的这么美好，Alnylam的市值都涨上天了，那么小核酸药物的风险到底该怎么评估？
图4 Alnylam的RNAi治疗平台研发成功率（来自Alnylam公司报告）
成熟的药物如小分子和抗体，它们针对的对象都是蛋白质，目前PDB数据库收录了173754个生物大分子结构，而小核酸针对的是mRNA，目前NDB数据库收录了1561个mRNA的二级结构。国际蛋白质结构预测竞赛已经举办了14届，关于RNA结构预测的国际竞赛还没荡起水花，因此小核酸药物的基础研究无论从初速度还是加速度都远远落后于蛋白质，这就容易产生两个极端现象，一个是对成熟靶基因更容易同质化，大家都想耕良田；另一个是对新颖靶基因容易一骑绝尘，只有那些对该基因有独特见解的公司才敢布局开发。
同样以Alnylam为例，为了开发出patisiran，用ALN-TTR01和ALN-TTRsc这两个失败候选药物来铺垫；为了开发出inclisiran，铺垫了ALN-PCS这个失败的候选药物；目前正在开发的VIR-2218/ALN-HBV02，同样也铺垫了ALN-HBV这个失败的候选药物。这就是小核酸药物开荒的必经历程，基础研究单薄，可参考的东西太少，几经大起大落，但更多的核心技术掌握在自身丰富的开发历程上，龙头效应十分明显。更多关于Alnylam的发迹史，请查看风险的误解：早期阶段vs晚期阶段。
图5 Alnylam上市以来的股价走势（来自雪球）
回到瑞博生物，瑞博生物的管线布局也体现了小核酸药物的两个极端现象。引进的3款中晚期候选药物，都是全球唯一一个针对该基因处于临床阶段的小核酸药物，也就是潜在first-in-class级别的，乐观点，按照Alnylam的POS，依旧有72.89%的成功率，简直是冒着快速跟随的风险去做first-in-class药物。悲观点，SR062这款治疗慢性疾病糖尿病的药物出现过6例SAE，2例来自安慰剂组，其中1例已经证实与药物相关，参照我们之前对Alnylam的研究，这是十分危险的信号。另外两款药物暂未披露SAE，能否像Alnylam幸运的另2款获批药物一样，不需要铺垫就能一次性成功上市，这时候只能请教硬币了。
瑞博生物所有的自主研发管线都采取“抢良田”策略，针对乙肝的SR016共4家企业GalNAc缀合siRNA药物处于临床阶段（瑞博招股说明书），其余临床前阶段的PCK9（已有上市小核酸药物）、APOC3（已有上市小核酸药物）、FXI（1个竞争对手处于2期）和ANGPTL3（2个竞争对手处于2期）都如此，将小核酸药物研发的两个现象发挥极致。
4估值
3款引进的药物交易条款未披露，我们之前发布了2020年港股生物医药IPO回顾分析，研究了研发投入、市值与破发之间的关系，这里参照研发投入对瑞博生物进行估值。瑞博生物作为国内核酸第一股，但其实力目前尚未得到同行的青睐，并且IND/临床阶段候选药物对应适应症的预期规模并非特别大，暂且按照诺诚健华8.68%（研发投入/市值/5）的比例来算，瑞博生物2020年前9个月的研发投入为1.39亿元，在此基础上预测2020年整年的研发投入为1.85亿元，得估值1.85*5/8.68%=106.57亿元，科创板溢价率参照唯一一家A+H上市的生物医药公司君实生物，目前大约在1.32~1.42徘徊，预期市值范围在140.67~151.33亿元。
结语
在前沿的小核酸领域里，瑞博生物深谙此道，充分发挥两个极致，希望未来能有自研的first-in-class候选药物出现，若不经历几次大风大浪，国内第一的称号难以保留。
声明：以上内容仅供参考，不构成投资建议。
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