根治性切除术后复发模式多样，如何治疗管理？
撰文 | 苏旭晗非小细胞肺癌（NSCLC）是肺恶性肿瘤最常见的亚型，占比约80%-85%[1]。对于IB-IIIA期的NSCLC患者，辅助化疗在很长一段时间内占据着标准治疗的地位。2010-2020年中NCCN指南均推荐对于可手术切除的患者，首选根治性手术联合术后辅助化疗，5年生存率可提高5.4%[2]，但多数患者仍会复发，且预后不佳[3]。近日， 美国医学会杂志JAMA上发表了一篇影响因子高达33分的文献综述，聚焦辅助化疗的必要性及肿瘤复发后的管理等主要临床问题，系统性归纳了目前在EGFR突变阳性可切除NSCLC患者中使用三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）的现有证据。EGFR TKIs“大事记”：探索、转折、突破■ 早期探索在过去较长的一段时间中，EGFR TKIs仅局限用于不可手术晚期NSCLC的维持治疗，BR19和RADIANT两项研究的出现代表了EGFR TKIs用于EGFR阳性手术切除后NSCLC患者的早期探索。BR19和RADIANT研究均纳入手术切除术后的IB-IIIA期NSCLC患者，随机分配接受2年一代EGFR TKIs（BR19中为吉非替尼，RADIANT中为厄洛替尼）或安慰剂治疗，不区分患者的EGFR突变状态。BR19研究结果显示，中位随访时间为56.4个月时，吉非替尼和安慰剂组的总生存期（OS）和无病生存期（DFS）均未达到。此外，由于纳入患者中EGFR阳性者仅占比4%，研究组也无法证明EGFR阳性亚组的生存获益。而该研究也以提前终止告终。见图1。
图1 BR19的主要终点：OS和DFS同样，在RADIANT研究中，当中位随访时间为47个月时，厄洛替尼较安慰剂在总体人群中的DFS和OS方面未见明显获益。■ 突破转折EVAN是一项由中国学者牵头的随机对照II期临床试验，旨在评估厄洛替尼术后辅助与化疗用于IIIA期EGFR阳性可切除NSCLC患者的有效性和安全性。2018年该研究公布的初步数据显示厄洛替尼组的2年DFS率达81.4%，而化疗组仅为44.6%，差异显著（p=0.0054），见图2。
图2EVAN主要终点：2年DFS（2018年发表数据）2022年EVAN研究组对结果进行了更新。数据显示，与化疗方案相比，术后辅助厄洛替尼组显著改善了IIIA期EGFR阳性NSCLC患者的OS和5年OS率，两组的中位OS分别为84.2 vs 61.1个月，5年OS率分别为84.8% vs 51.1%。EVAN研究为术后直接靶向治疗提供了有力的证据支持，结束了是否必须“先化疗后靶向”的争论。■ 众望所归ADAURA是第一个使用第三代EGFR TKI进行NSCLC辅助治疗的研究，早于2020年公布的数据中显示出DFS的显著获益，后在2023年ASCO大会上进行了数据更新并公布了OS结果。该研究纳入682名手术切除的EGFR阳性IB-IIIA期患者，随机分配至奥希替尼组或安慰剂组，为期3年。最新数据显示，全体人群中奥希替尼组和安慰剂组的中位DFS分别为65.8个月和28.1个月（HR=0.27, 95%CI 0.21-0.34）。见图3。
图3 ADAURA最新数据：主要终点DFS在总体人群中，两组5年OS率分别为88% vs 78%（HR=0.49, 95.03%CI 0.34-0.70, p<0.001）。见图4。
图4 ADAURA最新数据：主要终点OS奥希替尼的优异成绩有力回答了术后辅助治疗的“无病生存是否能转化为总生存获益”这一争议问题，展现了奥希替尼在早期NSCLC辅助治疗中的价值和意义。三代靶向药物不负众望，术后辅助化疗受到挑战化疗是术后辅助治疗的标准方案之一，随着一代及三代靶向治疗药物陆续被批准用于NSCLC患者的术后辅助治疗，化疗的标准地位受到了越来越大的挑战。日本的一项回顾性研究[4]评估了接受辅助化疗的II-III期腺癌切除术后的患者。分析显示，在EGFR野生型（EGFR-）和EGFR突变型（EGFR+）的人群中，使用铂类双药并未改善DFS。而在OS方面，仅EGFR野生型患者可从辅助化疗中获益。中国的ICAN研究[5-6]显示，术后接受辅助化疗与未接受的患者在DFS或OS方面均没有显著差异，且与EGFR状态无关。ADAURA允许患者在随机化前接受术后标准辅助化疗。在奥希替尼组和安慰剂组中，大约60%的患者接受了辅助化疗。最终OS数据结果显示，无论以前是否接受过化疗，奥希替尼辅助治疗在不同分期（II-IIIA期）患者中总体获益一致。见图5。
图5 ADAURA亚组分析：接受和未接受辅助化疗患者的OS根治性切除术后复发模式多样，如何治疗管理？目前，大约50%-60%根治性切除术后的NSCLC患者会在5年内复发。脑转移是手术切除后肺癌患者最常见的远处转移部位，对生存和生活质量危害较大。 CTONG1104研究结果显示，吉非替尼组和化疗组的中枢神经系统肿瘤的总复发率相似(分别为27.4% vs 24.1%; P= 0.61)。其中，吉非替尼组中最常见的是中枢神经系统转移（27.4%），而在接受化疗的患者中颅外转移更为常见（36.8%）。ADAURA最新发表的数据显示，与安慰剂组相比，奥希替尼组的局部和远处复发事件较少，两组最常见的复发部位为肺部、淋巴结、中枢神经系统和骨骼。奥希替尼可使中枢神经系统复发转移或死亡的风险降低82%（HR=0.18, 95%CI 0.10-0.33），见图6。
图6 ADAURA亚组分析：中枢神经系统DFS术后肿瘤复发可能发生在EGFR TKI辅助治疗期间或治疗结束后，但该方面目前研究数据有限。SELECT研究中报道了40例肿瘤复发患者，其中4例发生在接受厄洛替尼治疗期间（1例携带T790M突变），完成厄洛替尼辅助治疗后的中位复发时间为25个月。目前的数据表明，耐药的生物机制因复发时机而异。2022年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）的一项共识[7]提出，完成奥希替尼辅助治疗后出现复发的患者仍然可以使用奥希替尼治疗。反之，在辅助治疗期间出现复发时，应停止奥希替尼治疗（少见的复发除外），而对于这种复发，可以使用局部消融。延长术后辅助用药时间，能改善生存获益吗？CTONG1104研究中吉非替尼的使用时间（2年）是根据先前EGFR TKIs辅助试验中的中位DFS确定的。SELECT和RADIANT研究均使用了2年厄洛替尼辅助治疗，但在治疗结束后两组患者均在12个月内出现了肿瘤复发，到48个月时两组间中枢神经系统的肿瘤复发率没有差异。既往研究显示，延长伊马替尼辅助治疗胃肠间质瘤，以及内分泌治疗激素受体阳性（HR+）乳腺癌，可提高生存获益， NSCLC能否如此呢？奥希替尼辅助治疗3年目前是EGFR突变可切除NSCLC（IB-IIIA期）患者的标准治疗方案，可显著延长患者DFS，尤其是2023 ASCO大会上公布的ADAURA研究数据，奥希替尼组患者中位DFS达65.8个月、5年OS率88%的成果相当振奋人心，为临床应用提供了充分的证据支撑。此外，考虑到3年后肿瘤再复发的可能性增加，研究组表示已计划进行一项2期试验，以评估奥希替尼辅助治疗延长至5年时患者的生存获益情况。长按识别二维码或点击阅读原文精彩资讯等你来参考文献：
[1] Chen P, Liu Y, Wen Y, Zhou C. Non-small cell lung cancer in China. Cancer Commun (Lond). 2022;42(10):937-970.[2] 裴斯宁,于洪.Ⅲ期非小细胞肺癌术前新辅助治疗现状及进展[J].现代肿瘤医学,2023,31(02):387-392.[3] Sekihara K, Hishida T, Yoshida J, et al. Long-termsurvival outcome after postoperative recurrence ofnon-small-cell lung cancer: who is ‘cured’ frompostoperative recurrence?Eur J Cardiothorac Surg.2017;52(3):522-528.[4] Isaka T, Ito H, Nakayama H, et al. Efficacy of platinum-based adjuvant chemotherapy onprognosis of pathological stage II/III lung adenocarcinoma based on EGFR mutation status:a propensity score matching analysis. Mol Diagn Ther.2019;23(5):657-665.[5] Wu Y, Chu X, Wang J, et al. 1175O—EGFR mutation and survival outcomes in patients with completely resected lung adenocarcinoma: a multiple centers, non-interventional study (ICAN trial). Ann Oncol. 2014;25(suppl 4):iv410.[6] Yang XN, Yan HH, Wang J, et al. Real-world survival outcomes based on EGFR mutation status in Chinese patients with lung adenocarcinoma after complete resection: results from the ICAN study. JTO Clin Res Rep. 2021;3(1):100257.[7] Passaro A, Leighl N, Blackhall F, et al. ESMO expert consensus statements on the management of EGFR mutant non-small-cell lung cancer. Ann Oncol. 2022;33(5):466-487.[8] Moding EJ, Nabet BY, Alizadeh AA, Diehn M.Detecting liquid remnants of solid tumors:circulating tumor DNA minimal residual disease.Cancer Discov. 2021;11(12):2968-2986.本文审核：于江泳 教授责任编辑：Sheep*医学界力求其发表内容专业、可靠，但不对内容的准确性做出承诺；请相关各方在采用或以此作为决策依据时另行核查。
