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我们知道，在正常生理条件下，星形胶质细胞在维持突触功能和神经元代谢等过程中发挥着重要作用。而在病理条件下，比如在阿尔茨海默病（AD）进程中，星形胶质细胞形态会发生变化，转化为反应性状态。
既往有研究显示，反应性星形胶质细胞可通过单胺氧化酶B（MAOB）介导的腐胺降解途径生成抑制性神经递质γ-氨基丁酸（GABA），此外，该降解途径还会产生过量的有毒氧化物，H2O2。这两种物质均与AD患者记忆受损密切相关。
不过截至目前，有研究已经明确了，腐胺降解途径中MAOB的上游步骤（即腐胺会先经辅酶A和腐胺乙酰转移酶SSAT1/SAT1转化为N-乙酰腐胺。随后，N-乙酰腐胺会被MAOB氧化为N-乙酰-γ-氨基丁醛，这一步会产生H2O2），但关于MAOB之后的步骤，以及究竟有哪些关键的酶参与生成GABA，还不清楚。
近期，韩国基础科学研究院C. Justin Lee团队、韩国科学技术研究院Hoon Ryu团队，以及波士顿大学阿尔茨海默病研究中心Junghee Lee团队联合发表了一项研究成果。他们通过转录组学分析，找到了参与MAOB之后步骤的两个关键酶，醛脱氢酶1家族成员A1（ALDH1A1）和去乙酰化酶Sirtuin家族成员 2（SIRT2）。
具体来说，ALDH1A1部分参与了MAOB之后的中间步骤，即将N-乙酰-γ-氨基丁醛氧化成N-乙酰-GABA，而SIRT2则是主要参与最后一步，将N-乙酰GABA去乙酰化，最终生成GABA。
此外，研究还在AD患者和APP/PS1小鼠大脑海马区中观察到了SIRT2表达上调的现象，且这种表达上调与星形胶质细胞反应性增强和GABA异常生成有关。通过敲低星形胶质细胞中的SIRT2，研究人员成功使APP/PS1小鼠的GABA恢复到正常水平，并改善了小鼠的记忆功能。
据悉，这也是科学家首次证实SIRT2在反应性星形胶质细胞增生中的特定作用（即通过去乙酰化作用，完成MAOB介导的腐胺降解途径中生成GABA的最后一步）。
研究发表在Molecular Neurodegeneration上[1]。
论文首页截图
为了找到参与MAOB之后步骤的关键酶，研究人员深入剖析了MAOB介导的腐胺降解到生成GABA的每个步骤，其中MAOB上游步骤已在开头提及。
而MAOB下游步骤可分为两步，一个是经MAOB氧化后，中间产生的醛要被醛脱氢酶（ALDH）家族成员进一步氧化为N-乙酰-GABA。还有一步是，N-乙酰基-GABA被未知的去乙酰化酶脱乙酰，最终生成GABA。具体来说，ALDH的哪些家族成员，以及哪些去乙酰化酶参与了以上步骤，还不清楚。
根据既往研究，研究人员锁定了2个可能与神经退行病变有关的候选酶，即ALDH1A1和乙酰化酶Sirtuin家族成员SIRT2。接下来，通过转录组学分析、免疫组织化学分析，研究人员确定了，ALDH1A1和SIRT2就是参与MAOB下游步骤的两个关键酶。
两个关键酶
其中SIRT2在小鼠皮质和海马星形胶质细胞中表达最高，而通过敲低SIRT2或使用SIRT2抑制剂AGK2，研究人员进一步证实，抑制SIRT2可以显著降低星形胶质细胞中GABA的生成。
此外，代谢物分析显示，抑制SIRT2会导致N-乙酰GABA的积累，这也进一步支持其在去乙酰化步骤中的作用。更重要的是，研究人员还发现，尽管抑制SIRT2成功减少了GABA生成，但MAOB上游代谢步骤未受影响，即H2O2仍然正常生成。这也证实了，SIRT2主要参与腐胺降解途径中生成GABA的最后一步。
抑制SIRT2可以显著降低星形胶质细胞中GABA的生成
同样，研究人员也验证了ALDH1A1在GABA生成中的作用。结果发现，敲低ALDH1A1也可以降低星形胶质细胞中GABA的生成。
但与SIRT2不同的是，体外研究发现，腐胺处理会刺激星形胶质细胞产生GABA，敲低SIRT2可以完全阻止GABA的生成，而敲低ALDH1A1只减少了65%的GABA生成，说明ALDH1A1只是部分参与了MAOB之后的氧化步骤（即将N-乙酰-γ-氨基丁醛氧化成N-乙酰-GABA）。
ALDH1A1只是部分参与了MAOB之后的氧化步骤
此外，研究还在AD患者和APP/PS1小鼠大脑海马区中观察到了SIRT2表达上调的现象，且这种表达上调与星形胶质细胞反应性增强和GABA异常生成有关。
而通过敲低星形胶质细胞中的SIRT2，研究人员成功使APP/PS1小鼠的GABA恢复到正常水平，并改善了小鼠的记忆功能。
研究内容总结
总之，该研究首次证实了SIRT2在反应性星形胶质细胞增生中的关键作用。这些发现不仅为理解AD中星形胶质细胞从静息状态向反应性状态的代谢转变提供了新视角，也为AD的病理机制研究开辟了新的方向。
参考文献：
[1]Bhalla M, Joo J, Kim D, et al. SIRT2 and ALDH1A1 as critical enzymes for astrocytic GABA production in Alzheimer's disease. Mol Neurodegener. 2025;20(1):6. Published 2025 Jan 15. doi:10.1186/s13024-024-00788-8
本文作者｜张金旭
