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我们知道，tau蛋白异常磷酸化形成的神经原纤维缠结（NFT）是阿尔茨海默病（AD）的一个主要病理特征。近年来，越来越多的证据表明，在NFT形成前，也就是tau蛋白聚集初期形成的可溶性tau聚集物（统称为STA）是导致tau蛋白传播的关键，且STA一般在AD的早期阶段就已经出现了。

这也意味着，如果能早期识别STA或者开发针对STA的靶向治疗策略或许是改善AD病理的关键。但截至目前，我们还不清楚STA的生物学特征，也缺乏检测STA的有效生物标志物。

近期，瑞典哥德堡大学Thomas K. Karikari团队就发表了一项重要研究进展，他们不仅揭示了STA的生物学特征，还提出两个与聚集相关的STA磷酸化位点，即磷酸化tau蛋白262（p-tau262）和磷酸化tau蛋白356（p-tau356），或可作为早期检测STA的生物标志物。

此外，基于STA的生物学特征，研究人员开发了一种新的脑脊液检测方法，该方法不仅可以准确区分AD的STA和非AD tau蛋白病，还能反映AD患者NFT的严重程度并预测其认知功能的变化情况。

研究发表在《自然·医学》上[1]。

论文首页截图

鉴于荧光共振能量转移（FRET）方法对tau聚集物具有较高的敏感性（遇到聚集体，会有荧光信号），研究人员使用tau-FRET技术来表征AD患者脑组织中的STA。

结果发现，FRET信号强度与STA的数量和大小成正比，且能特异性区分AD患者的STA与其他非AD的tau蛋白病。

FRET技术示意图

而进一步的免疫去除等实验证实，AD大脑中的STA主要由核心区域（tau258–368）和模糊外套组成，其中模糊外套主要包含tau蛋白的N端和C端，而核心区域则位于微管结合区（MTBR）的R2–R4区。

STA核心序列

随后的免疫组织化学分析显示，STA核心区域的两个磷酸化位点（p-tau262和p-tau356），几乎只在NFT形成前的tau聚集物中出现，且具有明显的聚集作用。利用双重荧光实验，研究人员再次确认，p-tau262和p-tau356适用于早期STA的检测。

p-tau262和p-tau356几乎只在NFT形成前的tau聚集物中出现

总之，以上结果不仅揭示了STA的生物学特征，还发现了两个可以检测早期STA的生物标志物。

接下来，在表面等离子体共振实验中，研究人员还评估了STA核心肽（tau258–368）在体外的聚集能力，结果发现，STA核心肽段在体外表现出较强的聚集能力，优于冷冻电镜确认的不可溶性的纤维核心肽（tau302–368）。

STA核心肽段在体外表现出较强的聚集能力

此外，在电生理实验中，研究发现，STA核心肽比纤维核心肽对突触传递和神经元兴奋性的影响更显著，这一结果也支持了既往研究中的早期可溶性tau蛋白可能比纤维状tau蛋白更具细胞毒性的结论。

最后，基于以上STA的生物学特征，研究人员开发了一种新的脑脊液STA检测方法（即先用单分子阵列Simoa技术以及tau368抗体作为捕获抗体，对脑脊液样本中的STA水平进行量化），并在3个不同队列中评估了脑脊液STA检测方法的临床表现。

为了调整个体之间的差异，研究借鉴了类似FDA批准的Aβ42/Aβ40比值检测方法，计算了STA与总tau（t-tau）的比值。

结果发现，STA/t-tau比值不仅能够有效区分AD患者与认知正常人群，还可以准确区分AD STA和非AD的tau蛋白病。此外，研究人员还证实，该比值与NFT负担的严重程度呈负相关，与认知能力下降呈正相关，与Aβ沉积等因素无关，表明该比值能独立反映AD相关的tau聚集物水平。这也进一步支持STA可作为诊断早期AD相关tau病理变化的有效指标。

STA/t-tau比值临床表现

综上，该研究揭示了STA在AD早期tau病理变化中的关键作用，并开发了一个基于脑脊液的早期检测tau聚集物的生物标志物。这一发现为不仅AD早期诊断和治疗提供了新的生物标志物和治疗靶点，也为开发针对早期tau聚集物的治疗策略提供了理论依据。

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参考文献：

[1]Islam T, Hill E, Abrahamson EE, et al. Phospho-tau serine-262 and serine-356 as biomarkers of pre-tangle soluble tau assemblies in Alzheimer's disease. Nat Med. Published online February 10, 2025. doi:10.1038/s41591-024-03400-0

本文作者丨张金旭