背景
结直肠癌(CRC)是全球第二大癌症死亡原因。相关的临床试验表明，HER2在CRC中作为潜在的临床相关生物标志物的作用正在显现。HER2阳性的定义在不同癌种中有所不同，与乳腺癌、胃癌相比，结直肠癌HER2阳性定义尚未统一：IHC可检测HER2蛋白过表达、FISH/CISH可检测HER2基因扩增、NGS可检测HER2突变或扩增。结直肠癌HER2阳性应包含三个概念:HER2过表达HER2 IHC3+，ERBB2扩增ERBB2:CEP17>2或者ERBB2拷贝数>6，ERBB2激活突变。既往报道的所有可导致该信号通路激活的突变，肠癌最多见于Exon21(23%)以及ECD(23%)，Exon21的V842I位点在结直肠癌中最为常见(19%)。
HER2变异型结直肠癌的临床病理特征
HOLIC研究是目前探索HER2阳性结直肠癌临床病理特征最大的研究，研究认为HER2总体阳性率3.3%，且认为HER2状态与肿瘤部位不相关。根据国内的一项队列研究显示，结直肠癌HER2变异率约5.4%，74.4%与EGFR/RAS/BRAF信号通路相关，39.2%与AKT/mTOR相关，16.6%与VEGFR通路相关。其中有两个发现:
1、发现16种突变位点，其中Exon17的p.R678Q是最为常见的突变位点(28%)，其次为Exon 21的p.V842I(24%)和胞外区的p.S310F/Y(12%)，与既往报道略有差异。
2、ERBB2的变异的人群相对年龄更低，50岁以下人群考虑为年轻的结直肠癌患者，其发生ERBB2变异的概率更高[1]。
mCRC中HER2通路双重阻断
HERACLES是一项多中心、开放标签的2期临床试验。招募了具有KRAS 2号外显子野生型和HER2阳性接受了标准治疗(包括西妥昔单抗或帕尼单抗)失败的转移性结直肠癌成年患者。通过免疫组化和荧光原位杂交，确定HER2阳性患者。符合条件的患者接受曲妥珠单抗联合拉帕替尼联合治疗，主要终点是ORR。
不同HER2基因拷贝数的PFS[2]
结果显示：HER2拷贝数小于9.45的9例患者均无客观缓解，HER2拷贝数均大于9.45的18例患者，有8个客观缓解患者(44%)。PFS为16w VS 29w，接受曲妥珠单抗联合拉帕替尼治疗的患者ORR为30%。提示HER2拷贝数影响抗HER2的疗效。
曲帕双靶乳腺癌以外的初步应用及探索
MyPathway是一项多中心、开放标签、IA期研究，入组了难治性HER2扩增/过表达的mCRC患者。接受标准剂量帕妥珠单抗+曲妥珠单抗治疗，主要终点为ORR。
KRAS突变状态对患者生存的影响[3]
结果显示：38％的HER2扩增结直肠癌患者产生部分缓解，达到研究的主要终点。57例患者的中位治疗持续时间为2.1个月，18例（共57例，32％）对帕妥珠单抗+曲妥珠单抗治疗产生客观缓解，其中1例（2％）患者完全缓解，17例（29％）患者部分缓解，25例（44％）患者达到疾病稳定。
在探索性分析中，与KRAS突变野生型患者相比，KRAS突变患者的PFS和OS明显较短。HER2扩增且RAS 野生型PFS为5.3个月，OS为14个月，HER2扩增伴RAS突变者 PFS为1.4个月，OS为8.5个月。MyPathway是第一个探讨帕妥珠单抗+曲妥珠单抗治疗用于HER2扩增转移性结直肠癌患者疗效的临床研究（无论KRAS突变状态），结果显示，HER2双靶向治疗治疗HER2阳性转移性结直肠癌患者具有一定潜力。同时数据表明，较早检测HER2突变并考虑早期使用HER2靶向治疗。
DS-8201开启肠癌领域ADC新纪元
DESTINY-CRCO1是一个开放标签的2期研究，招募符合条件的已确认HER2表达的转移性结直肠癌患者，且在以前的两种或两种以上治疗方案中进展(除T-DXd外其他以HER2为靶点的疗法)，并RAS和 BRAFV600E 野生型。根据HER2表达水平将患者分为三组:A组(HER2 阳性免疫组化IHC3+或IHC2+和原位杂交ISH-阳性)，B组(IHC2与ISH-阴性)，或C组(IHC1+)，患者进行T-DXd治疗。主要终点是ORR。
接受德曲妥珠单抗治疗HER2阳性转移性结直肠癌患者的PFS和OS[4]
总体而言，T-DXd在A队列中实现的45.3%的ORR，以及15.5个月的中位OS，B队列和C队列中未见缓解的结果。T-DXd治疗在HER2阳性，此前接受过两次或两次以上的治疗，包括伊立替康和HER2靶向治疗转移性结直肠癌患者中显示出强而持久的抗肿瘤活性。DESTINY-CRC01研究为HER2表达的结直肠癌再次提供新的选择，尤其是既往抗HER2治疗失败的患者依然可获益。
全球首个获批HER2扩增型结直肠癌适应症治疗方案
MOUNTAINEER研究是一项全球多中心II期研究，探索了图卡替尼联合曲妥珠单抗用于标准化疗难治的HER2阳性RAS野生型mCRC患者的疗效和安全性。经扩展后为三个队列，其中队列A和队列B接受图卡替尼联合曲妥珠单抗治疗，队列C接受图卡替尼单药治疗。研究的主要终点为队列A+B的ORR。
队列A+B的患者PFS和OS[5]
结果显示，队列A+B中，患者mPFS为8.2个月，mOS为24.1个月。对于化疗难治性HER2扩增、RAS野生型mCRC患者，曲妥珠单抗联合图卡替尼的疗效显著且安全性可控，可显著改善此类患者的生存获益。基于上述研究，FDA于2023年1月批淮HER2抑制剂Tukysa（图卡替尼），与HER2单克隆抗体曲妥珠单抗联用于治疗RAS野生型，HER2阳性无法切除或转移性结直肠癌患者(全球首次获批）。
HER2阳要先知，抗HER2应提前
结直肠癌HER2阳性应包含三个概念:HER2过表达、ERBB2扩增及突变。HER2变异率总体约5.4%，HER2突变整总体变异率约2.4%，较受关注的过表达或扩增（不完全等同）总体变异率约3%且于左半肠癌中常见。HER2突变人群中MSI-H比例高;HER2变异型肠癌KRAS/BRAF共突变比率低。HER2+结直肠癌抗HER2治疗疗效确切，单抗(联合)或(和)TKI联合治疗、ADC类药物等均可考虑，且抗HER2治疗提前是趋势，建议在一线治疗前进行HER2过表达检测。因为HER2扩增是EGFR的耐药机制之一，有必要在一线治疗前就进行HER2检测。另外，MOUNTAINEER-03研究也在探索靶向HER2治疗结直肠癌一线的治疗。因此，一线治疗前的HER2检测也可以帮助筛选靶向HER2治疗人群。尤其是MOUNTAINEER-03研究值得期待。抗HER2联合免疫治疗未来可期，通过ADC效应以及免疫微环境的重塑使两者起协同作用，故靶免联合方案有望成为新的突破。ERBB2突变目前无推荐方案，抗HER2-TKI联合单药化疗/ADC类药物值得探索。
参考文献
[1] Eur J Cancer. 2017 Sep:83:80-87.
[2] Lancet Oncol. 2016 Jun;17(6):738-746.
[3] Lancet Oncol. 2019 Apr;20(4):518-530.
[4] Lancet Oncol. 2021 Jun;22(6):779-789.
[5] Lancet Oncol. 2023 May;24(5):496-508.
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