随着二代测序（Next generation sequencing, NGS）在肿瘤精准诊疗中的广泛应用，MET融合变异在多种实体瘤中被发现。相比于MET 14号外显子跳跃突变和MET扩增，其融合变异更为罕见（突变频率约为0.29%），且目前指南中就MET融合尚无确定用药方案推荐。

今天分享的案例，描述了一个临床诊断为肺鳞癌的晚期患者，NGS检测后发现其携带TFG-MET基因融合，经过综合评估给予该患者克唑替尼一线用药治疗方案，取得持续部分缓解超过17个月的效果。

病例介绍

2022年5月，70岁女性患者因咳嗽入院检查，胸部CT显示左肺下叶2.6 cm原发肿块，全身扫描显示存在多处转移，包括胸膜转移、淋巴结和肌肉转移。结合后续免疫组化(IHC)显示TTF1(-), Napsin A(-)及其它结果最终确诊为IV期鳞状细胞肺癌。

分子标志物检测结果

对右颈淋巴结行DNA based NGS检测，发现存在罕见的TFG-MET融合(E6:E15)，TMB-L: 1 Muts/Mb和低度微卫星不稳定性(MSI-L)，PD-L1免疫组化染色结果显示TPS90% (Dako 22C3)。对罕见融合进行蛋白活性验证显示MET蛋白具有活性（图1）。

图1.TFG-MET融合示意图（1.a）；MET蛋白活性验证（EPR19067抗体）（1.b）。

临床思考

NCCN指南推荐免疫检查点抑制剂(ICIs)作为可操作分子生物标志物阴性非小细胞肺癌的一线治疗。虽然MET融合不在NSCLC中通常的可操作基因突变列表中，但既往也有研究表明MET抑制剂的使用有助于提升后续化疗或免疫治疗的疗效。经过多学科会诊（MDT）讨论，最后决定对该患者行克唑替尼一线治疗（2022年6月开始用药，方案250mg bid）。

患者随访结果

克唑替尼治疗2个月左右，胸部CT扫描显示左侧下原发肺肿瘤完全消退，同时胸膜积液消退，颈部淋巴结部分消退(图2)。截至收稿前患者使用克唑替尼17个月，且保持续缓解状态。

图2.CT扫描显示左肺原发灶和转移性淋巴结随时间的变化。(A)左肺原发病变。

(B)右侧锁骨上淋巴结:20220518:3.2 × 2.7 cm, 20220727:2.5 × 2.1cm, 20230404:2.3 × 1.9 cm。

案例提示

1.克唑替尼一线治疗MET 14跳跃突变晚期NSCLC患者的中位无进展生存期(PFS)为7.3个月（95%CI：1.2-7.6），既往案例提示原发性MET融合肺腺癌PFS(4.0-14个月)与本病例(17个月)的PFS相当。克唑替尼对MET融合的疗效再一次被印证，且推测临床反应不劣于MET 14跳跃突变患者。

2.DNA层面检出的罕见融合、外显子断点融合或基因间融合应在RNA或蛋白水平进一步验证。RNA-based NGS可进一步验证DNA层面检测到的融合是否转录表达，从而降低DNA-based NGS检出基因融合变异，却无法从靶向治疗中获益的风险。

参考文献

Cheng W, Xu T, Yang L, Yan N, Yang J, Fang S. Dramatic response to crizotinib through MET phosphorylation inhibition in rare TFG-MET fusion advanced squamous cell lung cancer. Oncologist. 2024 Jul 2:oyae166. doi: 10.1093/oncolo/oyae166. Epub ahead of print. PMID: 38954846.

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