引言

随着肥胖等代谢综合征的流行，代谢功能障碍相关的脂肪性肝炎（MASH）的发病率逐年攀升。MASH主要以脂质过度堆积、肝脏炎症反应以及肝细胞损伤等为特征，严重时可进展为肝纤维化、肝硬化甚至肝癌。当前，MASH的治疗药物开发已经成为全球代谢领域的研究热点。目前仅有一款名为Resmetirom的甲状腺素受体TRb激动剂获得批准上市，但由于其价格贵、治疗效果欠佳，使得该药物在MASH临床治疗中应用受限【1】。因此，寻求更有效的MASH治疗方案势在必行。

2024年9月6日，南方医科大学南方医院张惠杰教授团队，联合广东省人民医院杨魏教授及山西医科大学附属第二医院李晋教授，在Cell Metabolism杂志上发表论文SGLT2 inhibitor promotes ketogenesis to improve MASH by suppressing CD8+ T cell activation，揭示了SGLT2抑制剂通过靶向CD8+ T细胞的酮体代谢，从而改善MASH的作用机制，为临床治疗该疾病提供了新的策略。

能量限制策略能够有效改善代谢紊乱及肝脏脂肪沉积。张惠杰教授团队前期从临床干预研究创新入手，揭示了限时饮食模式改善脂肪肝的临床疗效，证实限时饮食模式能够显著改善肝脏脂肪含量、降低肝酶水平、改善脂肪肝伴随的糖脂代谢紊乱。该研究提示限时饮食模式可作为MASH的饮食管理模式应用于临床实践【2】。能量限制策略，包括限时饮食和间歇性禁食，能够提升体内酮体的浓度，为心脏、骨骼肌等重要器官提供能量【3, 4】。此外，酮体还具备抑制炎症反应、对抗氧化应激、调节免疫系统功能以及改善全身代谢等多重益处【5】。鉴于这些发现，张惠杰教授领导的研究团队提出，通过药物手段调节体内酮体水平，可能成为治疗MASH的关键策略。SGLT2抑制剂是改变当今糖尿病治疗理念的一类新药，其在糖尿病心肾并发症的防治表现突出。SGLT2抑制剂的使用能够显著提升酮体水平，但其在MASH治疗中的具体作用机制仍未明确。基于CD8+ T细胞在MASH疾病进程中扮演着重要的角色【6】，张惠杰教授团队从免疫角度入手，通过在多种MASH小鼠模型中进行SGLT2抑制剂干预，发现SGLT2抑制剂能够通过影响CD8+ T细胞浸润与功能来改善MASH。机制上，SGLT2抑制剂通过增加BDH1表达调控肝脏CD8+ T细胞的酮体代谢，抑制IRF4的表达及其核内转移，进而抑制CD8+ T细胞的激活和炎症因子的释放，从而发挥改善MASH的作用。此外，研究者通过对Rag2-/-免疫缺陷小鼠进行CD8+ T细胞的回补实验，证实了SGLT2抑制剂对MASH的改善主要依赖于CD8+ T细胞。最后，作者也证实SGLT2抑制剂可有效抑制罹患MASH的患者肝脏中CD8+ T细胞的功能，减轻MASH患者的肝脏脂质沉积、炎症以及纤维化等。综上，本研究揭示了SGLT2抑制剂靶向CD8+ T细胞内的酮体代谢以改善MASH的病理生理学机制，为将来SGLT2抑制剂作为“老药新用”的治疗策略提供了一个重要的科学依据。

图1.研究机制图（Credit: Cell Metabolism）

参考文献

1. Keam, S.J., Resmetirom: First Approval. Drugs, 2024. 84(6): p. 729-735.2. Wei, X., et al., Effects of Time-Restricted Eating on Nonalcoholic Fatty Liver Disease: The TREATY-FLD Randomized Clinical Trial. JAMA Netw Open, 2023. 6(3): p. e233513.3. Stekovic, S., et al., Alternate Day Fasting Improves Physiological and Molecular Markers of Aging in Healthy, Non-obese Humans. Cell Metab, 2019. 30(3): p. 462-476.e6.4. Williams, A.S., et al., Ketone flux through BDH1 supports metabolic remodeling of skeletal and cardiac muscles in response to intermittent time-restricted feeding. Cell Metab, 2024. 36(2): p. 422-437.e8.5. Yurista, S.R., et al., Therapeutic Potential of Ketone Bodies for Patients With Cardiovascular Disease: JACC State-of-the-Art Review. J Am Coll Cardiol, 2021. 77(13): p. 1660-1669.6. Dudek, M., et al., Auto-aggressive CXCR6+ CD8 T cells cause liver immune pathology in NASH. Nature, 2021.https://doi.org/10.1016/j.cmet.2024.08.005

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文章来源|“BioArt”

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