黄初七年（226年）五月，魏文帝曹丕去世，太子曹叡即位，是为魏明帝。曹丕时期曹魏把注意力放在了东方，假借伐吴清除青、徐一带以臧霸、孙观等为首的割据势力。与蜀汉接壤的雍凉地区则明显防备松懈。而蜀军在经过南征和两年操练后，军力已满血复活。以有心攻无意，正是天赐良机。建兴六年（228年）春，诸葛亮上《出师表》，提兵汉中，拉开了北伐序幕。

诸葛亮第一次北伐是最接近成功的一次，此时的蜀汉宿将大多还在世，国力经过多年的发展也足可与曹魏一战。而曹魏方面还未对蜀汉引起重视，守备空虚。此外，驻守上庸的曹魏新城太守孟达原为蜀将，在诸葛亮的招揽下也准备叛魏投蜀。后来孟达虽然被司马懿快速平定，但毕竟牵制了部分曹军，减轻了诸葛亮这边的阻力。

诸葛亮的初次北伐的计划是攻击曹魏最偏远，也是最薄弱的凉州，然后再从凉州居高临下图取关中。具体部署为镇东将军赵云、扬武将军邓芝率一支军马作为疑兵，由箕谷摆出要由褒斜道北攻郿城的形势，以吸引魏军。诸葛亮则亲率主力向祁山发起进攻，并派马谡率军驻守街亭。

战前，魏延提出子午谷奇谋直取长安，但诸葛亮并未采纳。子午谷奇谋重在一个“奇”字，如果不能迅速的通过，被敌军发现后把守住出口，只有死路一条。建兴八年（230年）夏，曹真亲率十万大军走子午谷伐蜀。魏军在进入子午谷后，大雨不期而至，连绵一个月，沿途的栈道桥梁被洪水冲毁。曹真命大军一边抢修栈道，一面寻找山间小路继续前行。但因为雨势实在太大，栈道无法修复，才走了一半，魏军官兵便被累得够呛，死活走不动了。九月，曹真只得班师。东晋永和十年（354年），东晋大将桓温出兵北伐，命部将司马勋从子午道出兵攻击关中前秦。前秦丞相苻雄预计到了晋军的行军路线，率领七千骑兵在子午谷设伏。可怜晋军还没走出谷道，便被团灭了。

第一次北伐一旦失败就会打草惊蛇，再想北伐就更难了，必须慎之又慎。因而诸葛亮选择先从防守最为薄弱的凉州突破。把守街亭吞并凉州，而后沿渭河东下攻入关中，再派兵把守潼关。而后发展几年出潼关夺取天下。这个策略稳扎稳打，步步为营，逐步的逆转与曹魏的国力差距，是蜀汉争夺天下的最佳决策。在后三国时代，北周就是在占有关中、凉州、巴蜀后出潼关一统北方的。只不过北周立足关中，由关中攻取凉州再南下巴蜀，与诸葛亮的步骤恰好相反。

街亭是通过陇山的关口，只要马谡守住街亭，阻断关中魏军，凉州就将归蜀汉所有。结果大家都知道了，言过其实的马谡败于张郃，曹魏援军源源不断从街亭支援凉州，蜀汉在凉州地区的军事优势荡然无存，诸葛亮只得退兵。此战最大的收获就是收取姜维，其次是诸葛亮学曹操将凉州的千余家百姓迁入汉中，但只是杯水车薪罢了。此后曹魏将军事重心转移至雍凉一线，使诸葛亮后四次北伐难上加难。

建兴六年（228年）冬，曹休在石亭被东吴将领陆逊打败，诸葛亮听说魏军大举东进，关中兵力空虚，遂再次北伐。此次北伐诸葛亮兵出陈仓道，但曹魏方面早有准备，在各个出蜀要道布置起严密防御。诸葛亮由陈仓道北上后就遇到一个前所未有的坚固堡垒——郝昭镇守的陈仓城。诸葛亮全力攻打陈仓，郝昭百般防御，昼夜相持二十余日不分胜负。曹真派费耀等率军来救，魏明帝也召张郃前往迎击诸葛亮。二次北伐无功而返。

建兴七年（229年）春，诸葛亮第三次北伐，派陈式攻取武都、阴平两郡，意图诱魏雍州刺史郭淮决战。但郭淮在得知诸葛亮正率大军赶来后，避战退走，计划失败。此次北伐虽然攻取曹魏两郡，但并未对战局造成影响，算作小胜。

建兴九年（231年），诸葛亮再出祁山，司马懿统军与战。此战是诸葛亮与司马懿的唯一一次正面交锋，司马懿败得相当惨，此后就一心一意做起了缩头乌龟。在司马懿看来，蜀军远道而来，粮草不继，拖也能把诸葛亮拖死，没必要冒险出战。此计正中诸葛亮的弱点。为保障后勤，诸葛亮制造了传说中的木牛流马解决了粮草运输问题，并以战养战抢收了魏军的麦粮。但到最后还是出了问题，管后勤的李严掉链子了。

李严与诸葛亮同为托孤大臣，诸葛亮是随刘备入蜀群臣的代表，李严是蜀中群臣代表。与主张“汉贼不两立，王业不偏安”的诸葛亮不一样，李严更多的是想保境安民，反对劳民伤财的北伐。于是在诸葛亮狠揍司马懿的时候，李严在后方给诸葛亮穿起了小鞋，不供给军粮了。诸葛亮等不来军粮只好撤军，回到蜀地以后立即将李严贬黜，但已于事无补。

建兴十二年（234年）春，经过三年的准备，诸葛亮第五次北伐。此时的诸葛亮已不堪重负，自知时日无多，就舍弃了较为好走但路程绕远的祁山道，改走褒斜道。四月，蜀军到达郿县，在渭水南岸的五丈原下扎营寨。司马懿还是老办法——避而不战。诸葛亮遣使给司马懿送来女人衣服，讽刺他怯懦如妇人。司马懿非但没有怒而兴师，反而穿给使者看。诸葛亮也是无可奈何。八月，诸葛亮病故于五丈原，享年五十四岁。杨仪、姜维等遵照诸葛亮遗嘱，秘不发丧，缓缓退军。司马懿率军追击，见蜀汉军帅旗飘扬，诸葛亮羽扇纶巾坐在车里。司马懿怀疑是诸葛亮诈死诱敌，赶紧策马收兵，“死诸葛吓走生仲达”由此而来。

当年刘邦从汉中出兵与项羽争霸只用四年就一统天下，而诸葛亮北伐前后八年，到头来竟寸步难行。不是诸葛亮不如韩信，而是时代不同了。诸葛亮在《隆中对》曾言“天下有变，则命一上将将荆州之军以向宛、洛，将军身率益州之众出于秦川”。说白了北伐成功的前提是“天下有变”，即曹魏发生动乱，重现刘邦出汉中时中原诸侯割据的局面。曹操死后，曹丕、曹睿虽不如曹操英明神武，但守成有余。诸葛亮没有等来曹魏动乱，却等来了失街亭，等来了宿将殒命、英雄迟暮。

除了天时，在地利上诸葛亮也不如当年的韩信。韩信时，汉江和西汉水交汇一处，上至雍凉下至江汉都是一个流域上的。在陈仓道上还有一座堰塞湖名曰天池大泽，能够提供沿着陈仓道的南北水路。韩信出关中时先是派樊哙、灌婴沿西汉水出祁山道佯攻陇西，吸引章邯主力。自己率主力军出陈仓道，攻其不备。兵贵神速，韩信时代无论出祁山还是出陈仓都有便捷的水路以保障出奇制胜。而汉初的武都大地震使西汉水改道注入嘉陵江，从此与汉水断绝，天池大泽也消失了陈仓道南北水路仅剩下嘉陵江上源故道水，已不具备快速运兵的条件。

电视剧《三国》中诸葛亮被刘备请出茅庐之时，水镜先生叹道：“孔明虽得其主却不得其时，惜哉惜哉！”诸葛亮五次北伐均告失败，其手下败将司马懿及其后人却能一统江山，非才能不及，确为时不利也。诸葛亮出山之时北方已经大局已定，在荆州、街亭接连丢失后，夺取天下最后的希望也破灭了。诸葛亮却明知不可而为之，既是在报刘备知遇之恩，也是在消耗曹魏国力，为蜀汉续命。然而无论诸葛亮如何鞠躬尽瘁，都无法以一人之力逆天下大势，最终落得“出师未捷身先死，长使英雄泪满襟”悲壮结局。