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Biogen的CD38产品转身投入自免的星辰大海。这让人想到另一位肿瘤大将PD-1，也开始绕到它的背面寻找机会，因为留给肿瘤的空间越来越小。
肿瘤或自免，这可能不是一道单选题。几天前，Biogen花了11.5亿美元，从HI-Bio手中拿下一款CD38单抗在研产品Felzartamab权益，用于开发包括膜性肾病、狼疮性肾病在内的自免适应症。目前，FDA已授予该产品用于治疗原发性膜性肾病的突破性疗法认定和孤儿药认定。当大多数CD38产品在肿瘤领域拼速度的时候，Biogen努力让CD38挤进自免赛道。同样从肿瘤领域切换而来的PD-1，也有着相似的轨迹。礼来在2023年公布了一款PD-1激动剂抗体Peresolimab，治疗难治性类风湿关节炎（RA）的2a期临床试验结果。试验达到主要疗效终点。礼来表示，这些临床数据表明，刺激内源性PD-1抑制途径，可能是治疗类风湿疾病的有效方法。这一消息为PD-1激动剂在自身免疫性疾病的治疗，打开新思路。曾被肿瘤光芒盖过的自免选手
相较于JAK、IL-17A、IL-4R、IL-5、URAT1、TSLP、MASP-2、TYK2等热门靶点，PD-1激动剂在自免家族里，的确是一张陌生的面孔。但其实，追溯K药的开发历史不难发现，荷兰公司Organon最初的目标是寻找一款PD-1激动剂，用于治疗自身免疫性疾病。阴差阳错之下，得到了一款PD-1抑制剂，最后在默沙东手中成就药王。过去几年PD-1在肿瘤领域的优异表现，让人们彻底遗忘了它在自免领域可能存在的价值。PD-1激动剂的命运也因此嘎然而止。PD-1在自免领域究竟有多少潜力？这并不难理解。PD-1抑制剂通过阻断T细胞负性调控信号解除免疫抑制，增强T细胞抗肿瘤效应的同时，也可能异常增强自身正常的免疫反应，导致免疫耐受失衡。在接受PD-1抑制剂治疗过程中，免疫相关不良反应也经常被提及。那么， 激活PD-1形成免疫抑制，的确可能实现自身免疫性疾病治疗。眼下，PD-1留给肿瘤的市场空间越来越小，一些开始企业开始挖掘它在自免市场的机会。礼来同步中国市场 更多大药企不敢出手
或许因为没能在PD-1抑制剂上收获太多，礼来决心在PD-1激动剂上发力。目前在研的peresolimab，在所有参与者中进展最快。peresolimab是一种人源化 IgG1 单克隆抗体，可结合并激活 PD-1，有可能在不影响免疫库中剩余细胞的情况下恢复免疫稳态。2a期临床试验数据显示，中重度RA的成年患者（对常规抗风湿性疾病药物或生物靶向药物反应不足、反应丧失或副作用不可接受），每4周静脉注射一次700mg的peresolimab，治疗12周的DAS28-CRP（类风湿评分标准）较基线变化显著优于安慰剂。礼来表示，在现有数据的支持下，将进一步评估peresolimab对于风湿性疾病的治疗作用。目前，正在开展一项RESOLUTION-1（NCT05516758）临床试验，针对患有中重度RA成年患者的perisolimab 2b期研究。研发客留意到，2022年，peresolimab已在中国获批临床试验。目前，在中国的2b临床试验正在进行中。看来，在PD-1激动剂的赛道上，礼来期望实现中国与全球保持同步。而除了RA之外，礼来还将评估peresolimab在其他自免疾病上的作用。Biotech的步子也不小。AnaptysBio的一款rosnilimab的研究进展值得关注。据AnaptysBio开展的一系列研究显示，PD-1+T细胞在类风湿关节炎和溃疡性结肠炎的炎症组织和外周中普遍存在。类风湿关节炎滑膜中80%的T细胞呈现PD-1阳性。rosnilimab可减少T细胞增殖和导致关节损伤的炎症细胞因子。
肿瘤风险有待闯关
另有一些跨国公司表现得犹疑不前。默沙东在2021年收购了Pandion之后，收获了几款自免管线，其中包括两款PD-1激动剂产品PT627、PT001。但目前为止并没有公布研究进展。BMS在完成对Celgene的收购后也得到了研发PD-1激动剂的机会。不过公司选择停止开发。如今，BMS在自免领域主要依靠治疗类风湿关节炎的Orencia和治疗银屑病的Sotyktu两款药物。吉利德收购MiroBio、iBio收购了AI药物发现公司RubrYc之后，双双都拿到了PD-1产品的研发入场券。但是，至今没有临床推进的消息。大药企的犹豫并非没有道理。由于PD-1激动剂治疗并非抗原特异性的，有造成癌症的可能。而这个风险在短期内可能很难确定。目前礼来的peresolimab临床数据显示，不良事件发生率与安慰剂组相似。但是未来还需要进一步评估安全性问题以及肿瘤发生的可能性。并且，强生和AnaptysBio两家的临床数据公布之后，也会对PD-1激动剂的研发格局带来影响。或许，2025年是PD-1激动剂一个重要的时间点。至于中国企业，PD-1激动剂开发仍然一片空白。同时，国内自免领域的竞争也日趋白热化。深陷PD-1抑制剂内卷漩涡的Biotech们或许可以尝试转身。编辑 | 姚嘉yao.jia@PharmaDJ.com总第2121期
