1937年7月10日，刘湘电呈蒋介石，请缨抗日，同时通电全国，请一致抗日，8月7日，刘湘抵达南京后发表了谈话，决心以川康人力财力，贡献国家。1937年10月15日，刘湘被任命为第七战区(主要由川军组成)的司令长官，长官部指定设郑州。

上任之际，刘湘的胃病已经很严重，经常咳血不止，部下劝他先休息一段时间再赴任，他执拗地坚持说：“过去打了那么多年内战，脸面上不甚光彩，今天为国效命，如何可以在后方苟安？”刘湘力主抗日，抱病出征，为他晚年写下了光彩的一笔。

据曾经参加过当年淞沪战役的四川人何聘儒先生回忆：“一个连仅有士兵八九十人，只有一挺轻机枪和五六十支步枪。有的枪使用过久，来复线都没有了。还有少数机枪机柄用麻绳系着以防失落，武器之低劣可以想见。”然而就是这种装备的军队，却有着超乎寻常的战斗力，该部官兵英勇顽强鏖战七昼夜，多次击退日军进攻，被誉为参加淞沪会战的70个师中战绩最好的五个师之一。然而该部付出的代价也极为惨重，全师4000多人，这场仗打完后仅剩下600余人！

抗战八年中，四川提供了近300万人的兵源充实前线部队，占全国同期实征壮丁的五分之一。阵亡的川军人数为263991人，负伤356267人，失踪26025人，共计64万余人，为全国之冠。

1938年1月1日，刘湘发表元旦献词，文章题为《长期抗战中的四川》，重申四川支持抗战的决心。新年刚过，刘湘病情急剧恶化，至17日，德国医生说要输血，可是此时血管已经收缩，血输不进去了。1月20日晚8时，刘湘与世长辞，终年48岁。

临死之前，刘湘留有遗嘱如下：余此次奉命出师抗日，志在躬赴前敌，为民族争生存，为四川争光荣，以尽军人之天职。不意宿病复发，未竟所愿。今后惟希我全国军民，在中央政府及最高领袖蒋委员长领导之下，继续抗战到底。尤望我川中袍泽，一本此志，始终不渝。即敌军一日不退出国境，川军则一日誓不还乡，以争取抗战最后之胜利，以求达我中华民族独立自由之目的。此嘱。

刘湘这一遗嘱，在抗战前线军队中(尤其是川军中)影响极大。很长一段时间里，每天升旗时川军官兵必同声诵读：抗战到底，始终不渝，敌军一日不退出国境，川军则一日誓不还乡。掷地有声，豪气干云。