格兰特先在伊利诺伊州协助招募并训练军队后担任志愿军的团长、旅长，作战于西部战场。一八六二年二月率军攻克南军的亨利堡及多纳尔森堡，稳定了肯塔基的局面，开始崭露头角。多纳尔森堡战役可以说是南北战争中第一个比较彻底的歼灭战。

格兰特的兵力并不占太大优势，但他在海军的炮艇配合下包围了要塞，粉碎了南军组织的突围。随后要塞的守将趁夜色坐船偷偷溜掉。接管部队的将军巴克，格兰特的老朋友，曾经在格兰特倒霉的时候借钱给他，这时想套套交情，写了封信给格兰特询问投降条件。没想到格兰特一点面子不给：“以上帝的名义，叛国者不配谈条件。除了无条件，立即投降，没有任何投降条件可谈。”

巴克别无选择，带着一万五千人投降，创下当时美洲大陆投降军队人数之最。北方获得了久违的胜利，芝加哥在狂欢，辛辛那提的人人都是见面熟，相互握手。北方民众知道了尤利西斯-S-格兰特（Ulysses S Grant）名字的第一个字母代表着什么：Unconditional Surrender Grant （无条件迫降者格兰特）。格兰特被提升为少将，指挥田纳西军团。他首次提出的“无条件投降”的概念，后来二战中的盟军用到轴心国头上。这时，格兰特遇见了我们将要谈论的另一位北军名将谢尔曼。谢尔曼劝他进攻密西西比州的科林斯，那儿有南方军或者邦联军的重兵集团。正巧，南方邦联军也想给野小子格兰特一点教训，双方迎头相撞，在西罗（Shiloh）展开了一场血战。“西罗”在希伯来语中意思是平静，现在却被掀了个底朝天。南方邦联军第一天攻势凶猛，差点打垮格兰特。记住是“差点”，如果真打垮了格兰特，估计以后就没他老兄什么事了。当时北军已接近全线崩溃。由威廉-H-华莱士指挥的一个师被打垮后，威廉师长重伤，三天后死在悲伤的老婆怀抱中。他老婆正好在开战当天早上过来看老公。幸亏伊利诺伊斯政客本杰明-普瑞提斯指挥的一个师坚决执行格兰特“不惜任何代价守住阵地”的命令，在俗称“马蜂窝”的灌木丛中坚持了数小时，以全师几乎覆灭的代价减杀了南军攻势。普瑞提斯虽然最后带着残存的两千多人投降了南军，但在战后成为英雄。而另一位师长刘-华莱士由于延误了该师的参战时间，后来受到格兰特的严厉指责，差点就此结束了军旅生涯。这哥们大概心里郁闷，写了部本-赫的著名小说，被好莱坞拍成电影，1960年获得了十一项奥斯卡大奖。所谓上帝给你关上一道门，还会给你打开一扇窗，大概说的就是这个意思吧。这天晚上，谢尔曼看到格兰特正躲在树下避雨，上前说：“真是糟糕的一天，对吗？”格兰特答：“的确是，明天该揍他们了。”第二天北方军或联邦军增援赶到，格兰特和谢尔曼组织反攻，击溃了南方邦联军。西罗战役双方伤亡达两万三千多人（双方几乎对半），是美国南北战争中第一场代价惨重的战役。林肯总统听到消息后吓了一跳，要求战区司令官哈勒克上将调查，心怀嫉妒的哈勒克乘机解除了格兰特的指挥权。格兰特似乎又得选择退伍，但谢尔曼说服他留下：“你只要在家里待两周就想回来。”

不久，继任格兰特的托马斯将军，其实是在哈勒克上将亲自指挥下，用三十天时间前进了四五十公里，拿下了空城科林斯，从而可证明他们都是些不折不扣的草包。格兰特重获田纳西军团的指挥权。历史就是这么诡异，西罗的“差点”没有打倒格兰特，终于成就了他作为美国南北战争第一名将的地位。不过西罗战役更重要的意义是彻底改变了格兰特的预期想法。以前，他和众多北方将领一样指望依靠一两次战役的胜利就让南方崩溃。现在他算搞明白了，只有彻底征服南方才能结束战争。估计在美国内战期间，格兰特是清楚意识到这点的第一人。这个时候美国南北战场已经出现类似中国古代楚汉相持的特点，东线北军主力牵制了罗伯特李的南军主力弗吉尼亚军团，就像刘邦在正面牵制项羽，而格兰特就像韩信经营河北连续攻击相对薄弱的西线南军。战争规律不仅决定了中国历史的相似，也决定了中外的历史相似性。不过林肯肯定没有完全意识到这点，还在催促正面进攻，当然又吃了不少败仗，给人的感觉是罗伯特李简直不可战胜。