一项涉及 30,000 个家庭的研究发现，大多数由隐性基因引起的未确诊发育障碍与已知基因有关。研究人员发现了新基因，并强调了解读基因变化和考虑不同祖先背景对改善诊断的重要性。
研究人员评估了隐性遗传变异对发育障碍的影响，提出重新分析遗传数据可以增进对影响全球数百万家庭的疾病的理解和诊断。
研究人员对隐性基因突变在发育障碍中的作用进行了迄今为止规模最大、最全面的研究。他们的研究结果表明，大多数由隐性原因引起的未确诊病例与已知基因有关。他们建议重新集中研究精力可能会提高诊断率。
英国威康桑格研究所的研究人员及其在 GeneDx （一家美国领先的遗传基因检测公司）的合作者分析了近 30,000 个受发育障碍影响的家庭的基因数据，与之前的研究相比，这些家庭的数量是之前的六倍，而且祖先背景的多样性也更加丰富。
增加对隐性遗传原因的了解在发现几个之前与这些疾病无关的基因的同时，研究人员发现已知基因可以解释 80% 以上的由隐性遗传变异引起的病例。这比之前的估计有显著增加。该研究还表明，隐性遗传变异对发育障碍的贡献在所研究的不同族群中存在显著差异。
该研究结果发表在《自然遗传学》杂志上，为发育障碍的遗传基础提供了新的见解，并强调了在诊断和研究中考虑一个人的遗传背景的重要性。
研究小组表示，过去几年中，寻找与这些疾病相关的隐性基因的努力取得了很大成功，现在的挑战更多地在于解释已知隐性基因的遗传变化。他们说，与只关注剩余基因的发现相比，使用这种方法可以诊断出两倍多的患者。
许多发育障碍会影响儿童的身体、智力或行为发育，这些障碍都有遗传因素。有些是由隐性基因引起的，即儿童必须从父母双方遗传到改变的基因拷贝才会患上这种疾病。这些疾病包括乔伯特综合征、巴德-比德尔综合征和泰-萨克斯病。到目前为止，尚未对不同人群中这些隐性遗传病因进行整体量化。
在这项新研究中，研究人员结合了“解密发育障碍”研究和 GeneDx 队列的汇总数据，以识别具有相似遗传背景的个体，总计 29,745 个家庭。这些家庭中有超过 20% 来自非欧洲血统。分析这个庞大的数据集提供了更多见解，尤其是对于规模较小且研究较少的群体。
研究小组发现，受隐性遗传变异影响的患者数量在不同的祖先群体中存在很大差异，从 2% 到 19% 不等。这种差异与这些群体中近亲联姻的普遍性（血缘关系）密切相关。
新基因发现和复杂的遗传原因研究人员发现了几种与发育障碍新相关的基因，包括KBTBD2、CRELD1和ZDHHC16，为以前未确诊的家庭提供了答案。他们还估计，约 12.5% 的患者可能有多种遗传因素导致其病情，这凸显了这些疾病的复杂性。
重要的是，他们发现已知基因可以解释约 84% 的隐性遗传变异病例，欧洲和非欧洲血统群体的个体中情况类似。这一数字较之前的估计大幅增加，表明过去几年发现的新隐性基因占了以前未确诊的隐性病患者的很大一部分。然而，科学家发现，这些已知基因中可能仍有一些诊断被漏诊，这些基因涉及难以解释的DNA变化。这些发现强调了改进对已知致病基因中有害遗传变异的解释的重要性。
这项研究的第一作者、前威康桑格研究所研究员、现埃克塞特大学研究员卡蒂克·春德鲁博士表示：“这些基因发现将为一些之前未确诊的家庭提供答案，并帮助临床医生更好地理解和识别这些疾病。我们的研究强调了用更新的方法和知识重新分析基因数据的重要性，因为它可以在不需要额外样本的情况下为患者提供新的诊断。”
GeneDx 这项研究的资深作者 Vincent Ustach 博士表示：“这是迄今为止研究的最具多样性的参与者群体，旨在解决发育障碍的隐性因素，并展示了多样化数据集对于更全面地了解不同祖先的发育障碍具有关键影响。这项研究的结果可以为有患病儿童的家庭提供更个性化和可操作的结果，并全面增强我们为代表性不足的人群提供答案的能力。”
威康桑格研究所的这项研究的资深作者希拉里·马丁博士说：“这项研究的一个令人惊讶的发现是，许多已知基因诊断的患者实际上可能存在导致其病情的其他罕见基因变化。识别这些额外的变化可以提高我们对患者病情的了解，从而做出更准确的诊断，并可能提供新的治疗选择。它还强调了遗传疾病的复杂性以及进行全面基因分析的必要性。”
参考文献：“对来自不同人群的 29,745 名发育障碍患者的常染色体隐性编码变异进行联合分析”，作者：V. Kartik Chundru、Zhancheng Zhang、Klaudia Walter、Sarah J. Lindsay、Petr Danecek、Ruth Y. Eberhardt、Eugene J. Gardner、Daniel S. Malawsky、Emilie M. Wigdor、Rebecca Torene、Kyle Retterer、Caroline F. Wright、Hildur Ólafsdóttir、Maria J. Guillen Sacoto、Akif Ayaz、Ismail Hakki Akbeyaz、Dilşad Türkdoğan、Aaisha Ibrahim Al Balushi、Aida Bertoli-Avella、Peter Bauer、Emmanuelle Szenker-Ravi、Bruno Reversade、Kirsty McWalter、Eamonn Sheridan、Helen V. Firth、Matthew E. Hurles， Kaitlin E. Samocha、Vincent D. Ustach 和 Hilary C. Martin，2024 年 9 月 23 日，《自然遗传学》。DOI：10.1038/s41588-024-01910-8
这项研究得到了威康基金会和英国国家健康与护理研究所埃克塞特生物医学研究中心的支持。
作者：威康信托桑格研究所
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