2023年7月7日至8日，由中国临床肿瘤学会（CSCO）联合北京市希思科临床肿瘤学研究基金会共同主办的“2023年中国临床肿瘤学年度进展研讨会（BOC）――暨Best of ASCO 2023 China”在哈尔滨隆重召开。本届大会精选了2023 ASCO会议中的精彩报告进行解读，第一时间为国内临床肿瘤工作者分享国际一流科研成果。
肿瘤治疗已经进入分子靶向的时代，诸多创新靶向药争相涌现，抗体耦联药物（ADC）尤其受到肿瘤医学界的关注。会上，来自复旦大学附属肿瘤医院的张剑教授解读了来自ASCO的3项重要研究（摘要号分别为：3000、3004、3001），其中两项与ADC相关。
DP-02中期结果：德曲妥珠单抗用于HER2实体瘤获益显著德曲妥珠单抗（T-DXd）是一个包含三个组件的ADC，具有7个关键特性，链接子-有效载荷是它与传统ADCs的核心差异。德曲妥珠单抗在我国已经获批用于治疗既往接受过一种或一种以上抗HER2药物治疗的不可切除或转移性HER2阳性成人乳腺癌患者。
HER2表达常见于多种实体肿瘤，并与生物侵袭性表型相关，对于未获批的HER2表达实体瘤的患者而言，治疗需求很难获得满足。张剑教授表示，从理论上讲，德曲妥珠单抗不应当局限于某一瘤种，只要有HER2表达，甚至只是低表达，它都存在治疗潜力。在2023 ASCO上，探索德曲妥珠单抗治疗HER2实体瘤的2期临床研究——DESTINY-Pan Tumor 02（DP-02）研究发表了中期数据（摘要号：3000）。
DP-02研究入组了胆道癌、膀胱癌、宫颈癌、子宫内膜癌、卵巢癌、胰腺癌及其他肿瘤（不包括乳腺癌、胃癌、结直肠癌和非小细胞肺癌）的HER2表达肿瘤国际患者队列。入组患者中绝大多数处于2线或3线，大部分为HER2++（60%），其余为HER2+++（40%）。研究的主要终点为研究者评估的确认客观缓解率（ORR），次要终点包括缓解持续时间（DOR）、疾病控制率、无进展生存期和总生存期以及安全性。
中期结果（截至2022年11月16日）显示：
所有患者中ORR为37.1%，中位DOR (mDOR）为11.8个月；
在HER2 IHC 3+表达的患者中，ORR为61.3%，mDOR为22.1个月；
58.4%的患者发生了3级以上的不良事件（AEs），有11.6%的患者因AE停药。18例患者发生了与药物相关的间质性肺病/肺炎（6.7%）。
结合2023 ASCO发表的详细数据，张剑教授指出，德曲妥珠单抗在实体妇科肿瘤（卵巢、宫颈、子宫内膜）中获益更加突出，在这三组患者中经确认ORR可达到50%左右，提示德曲妥珠单抗在这三类肿瘤中应用前景可期。此外，在中期数据中膀胱癌患者ORR也可达到40%左右，同样值得临床医生关注。
张剑教授还提到，HER2 IHC 3+表达的患者mDOR显著更长，提示HER2表达的程度可能影响德曲妥珠单抗的疗效。同时，德曲妥珠单抗的疗效是稳定的，并且在治疗早期就能够给病灶带来缓解。总体来看，德曲妥珠单抗在HER2表达实体瘤中获悉显著，反应持久，DP-02研究中期数据中的安全性也与已知数据相符，提示德曲妥珠单抗是一个对HER2表达实体瘤有潜力的治疗方案。
双抗ADC Ⅰ期数据：治疗EGFR突变型NSCLC疗效可喜EGFR和HER3在多种上皮肿瘤中均存在高表达，靶向这些受体可以提供广谱的泛癌种杀伤治疗。BL-B01D1是四川百利天恒药业自主研发的全球首创EGFR x HER3双抗ADC药物，两种特异性抗体通过可裂解连接体与新型拓扑异构酶抑制剂有效负载相连。
该药物的Ⅰ期研究纳入了195例局部晚期或转移性实体瘤的患者，该研究的试验设计采用传统“3+3”剂量爬坡（0.27、1.5、3.0 mg/kg 每周一次静脉输注，2.5、3.0、3.5 mg/kg 第1，第8天静脉输注，每三周，或 4.5、5.0、6.0 mg/kg 第1天静脉输注，每3周一次），部分患者还被纳入了每3周一次的剂量扩展治疗（D-EXP）。
研究的主要结果显示，139例不同类型实体瘤患者接受3周方案，这些患者至少有一个肿瘤可评估疗效。中位随访时间4.1个月，总体的ORR为45.3%，部分缓解（PR）率为45.3%，由于随访时间较短，中位无进展生存期（PFS）暂未达到。
此外，该研究还分析了BL-B01D1在不同癌种中的抗肿瘤反应。结果显示，对于BL-B01D1反应最为明显（ORR最高，为63.2%）的癌种是EGFR突变非小细胞肺癌（NSCLC）；其次是EGFR野生型非小细胞肺癌患者，49例经治EGFR野生型非小细胞肺癌患者接受BL-B01D1治疗的ORR也达44.9%。另外，对经治EGFR突变患者的基因分析还显示，不论是EGFR靶内突变还是靶外变异，又或是耐药突变不明的患者，BL-B01D1均有疗效。张剑教授指出，EGFR突变NSCLC患者大多数都是3线或3线以上患者，治疗难度巨大，而BL-B01D1在这类患者中展现出的疗效令人鼓舞。
同时在这项Ⅰ期研究中，接受BL-B01D1治疗的患者中未观察到间质性肺病，最常见的治疗相关不良反应为白细胞减少症，其次为贫血、中性粒细胞减少症和血小板减少症。张剑教授表示，治疗相关不良反应需要进一步关注，但在这项Ⅰ期研究中，总体可以观察到在安全性可控范围内的显著疗效，为EGFR X HER3表达实体瘤尤其是EGFR突变型、野生型NSCLC提供了新的治疗思路。CPS-3队列抽样分析：临床诊断前的肿瘤干预是可能的CPS-3是一项纳入超过30万未诊断为癌症人群的大型前瞻性队列研究，目标是探索体液中的生物学组分与癌症发病之间的固有关联性，从而更加精准地指导癌症预防工作。在2023 ASCO上，研究人员发表了通过多癌种早期检测（MCED）工具对2754名CPS-3参与者的血液样本分析的结果（摘要号：3004）。按抽血与临床诊断之间的时间分层的测试阳性率 (TPR) 为 2.3% (3年）、6.0% (2年）、15.2% (1年）；
对于最终致命的癌症，TPR 分别为 5.1% (3年）、21.6% (2年）、55.1% (1年），而非致命癌症的 TPR 分别为 1.8%、4.1%、10.2%；
按阶段划分，1年内，远程4-6个月的TPR为73.7%，1-3个月为94.1%，而区域4-6个月的TPR为26.7%，1-3个月为71.0%；
预测癌症信号起源的总体准确度为 95%（1年）；
许多癌症在临床诊断前3年就被检测出来。
结合上述结果，张剑教授指出：CPS-3队列是一个相对低风险的队列，在这个队列中探索癌症生物学特征具有非常积极的意义，也表示MCED诊断工具对癌症发病预测的有效性。此外，2023 ASCO所发表的抽样分析结果也表明，在临床常规诊断之前癌症生物学已经迅速发生变化，在1～3年的时间窗内或许存在临床干预的空间。总 结
ADC是实体肿瘤治疗的重要武器，其疗效、安全性和适应证一直备受肿瘤医学领域关注的热门话题。在CSCO BOA/BOC会上，张剑教授结合两项相关摘要详解了ADCs相在实体肿瘤中的应用前景。通过对DP-02研究中期结果的分析，可以看到德曲妥珠单抗的应用场景不再局限于HER2阳性成人乳腺癌患者，而是对于所有HER2表达实体肿瘤均有潜在疗效；而对全新双抗ADC药物——BL-B01D1的Ⅰ期研究结果的解读，也可以看到这一药物在EGFR X HER3实体瘤尤其是EGFR突变或野生型NSCLC中的治疗潜能。
除了治疗，肿瘤早筛和预防干预也是肿瘤领域的热门话题，结合CPS-3队列的抽样血液样本检测分析可以看出，在临床诊断前3年就可能通过MCED预测肿瘤发病，这项重磅成果或将肿瘤的筛查、干预时间窗再度拉长。
专家简介
张剑 教授
复旦大学附属肿瘤医院 一期临床研究病房行政主任
肿瘤内科主任医师 上海“医苑新星”杰青人才获得者
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会 常委
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会青委会 副召集人
长江学术带乳腺联盟 YBCSG 主委
中国研究型医院协会乳腺专业委员会青委会 副主委
国家抗肿瘤药物临床应用监测青委会 副主委
乳腺癌整合防治全国专家委员会青委会 副主委
上海市抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会 候任主委
上海市抗癌协会肿瘤药学专业委员会 副主委
上海市抗癌协会肿瘤心脏病学专业委员会 副主委
CSCO肿瘤支持与康复治疗专家委员会 常委
中国康复医学会肿瘤康复专业委员会 常委
CSCO青年专家委员会 常委
CSCO乳腺癌专家委员会 委员
中国抗癌协会肿瘤临床研究管理学专业委员会 委员
国家食品药品监督管理总局CDE首批化药临床兼职审评员
《Diseases ＆ Research》副主编
第一/共一/通讯发表SCI论文50余篇（Lancet Oncol 54.4、Ann Oncol 51.8、 Nat Commun 17.7、Clin Cancer Res 13.8、J Hematol Oncol 23.2）
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责任编辑：Sheep
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