脊髓损伤是由脊髓或椎管内脊神经根损伤所引起的一种毁灭性的疾病，可导致人们暂时或永远丧失运动和躯体感觉能力。造成脊髓损伤的主要原因是交通事故，其次是跌倒、运动损伤以及可能损伤脊髓的疾病，比如肿瘤和椎管狭窄。

脊髓损伤的严重性会因为受伤的原因、程度以及受伤的位置而有所不同。比如，如果是被撞伤，那么撞得有多严重以及脊髓被压迫了多久，都会影响到损伤的严重程度。另外，脊髓受伤的解剖位置也很重要，如果脊髓颈段受到严重损伤，会损害四肢的运动和功能，这种状态被称为四肢瘫痪，而如果伤害发生在胸椎中部或更低的位置，则会导致截瘫。

此外，脊髓损伤还可能影响身体其它系统的功能，比如胃肠道系统，导致肠道功能障碍，使患者的健康状况变得更糟，而且，肠道释放的一些炎症细胞因子还可能加剧脊髓损伤。

在过去的十年里，脊髓损伤的病例越来越多，据估计，全世界大约有200万到300万人因为脊髓损伤而残疾。男性比女性更容易受到这种伤害，成年人的受伤率更高。此外，脊髓损伤患者可能过早死亡，这在低收入国家更为明显。脊髓损伤也给社会带来了很大的经济压力。迄今为止，脊髓损伤仍然无法治愈，现有的治疗方法主要集中在改善患者的生活质量上。

脊髓损伤的病理生理学

脊髓损伤是个非常复杂的问题，它会在受伤的地方创造一个对细胞不利的环境，让细胞难以生存和再生，这就是为什么找到治疗脊髓损伤的好方法这么难的原因。脊髓的正常生理功能需要很多不同类型细胞之间的相互配合，比如神经元、星形胶质细胞、小胶质细胞、少突胶质祖细胞和少突胶质细胞。一旦脊髓损伤，这些细胞之间的配合就会被打乱，导致身体出现各种问题，也很难恢复。

脊髓损伤通常可以分为两个阶段，即原发性损伤和继发性损伤。

原发性脊髓损伤是脊髓的突然创伤，会导致出血、水肿和神经轴索断裂。这种物理损伤可导致神经元、星形胶质细胞、少突胶质细胞、小胶质细胞和内皮细胞坏死死亡。

血管破裂会导致红细胞和白细胞外渗，增加病变部位的压迫，进一步扰乱血流，导致缺血。这样，局部神经元和神经胶质细胞就会因缺氧和缺营养而死亡。缺氧还会减少能量的产生，影响钠钾泵，增加细胞内的钠离子，促进水内流和细胞肿胀，这也可能促进细胞死亡。

此外，根据创伤的严重程度，可能导致轴索直接断裂。脊髓损伤后，大量的抑制蛋白表达，营养也不够，这样一来，细胞就更难活下去了，细胞再生也困难。

原发性脊髓损伤阶段的问题很难解决，因为它们是物理冲击直接造成的，而且发生得太快，很难及时治疗。

然后是继发性损伤阶段，这一阶段在损伤后数小时开始，并可能持续数月，导致更多的细胞死亡和损伤，脊髓功能也会越来越差。这个阶段会有很多不好的事情发生，比如细胞凋亡、神经髓鞘脱失、炎症以及星形胶质增生形成胶质瘢痕。这一阶段发生的一些主要事件包括：

1. 兴奋性毒性

谷氨酸是中枢神经系统重要的兴奋性神经递质，如果释放不受控制，就会像兴奋过头一样，对细胞造成伤害，我们把这个称之为“兴奋性毒性”。某些谷氨酸受体在整个脊髓中都有表达，对运动活动和伤害感受很重要。脊髓损伤后，谷氨酸就可能不受控制的释放引起兴奋性毒性，谷氨酸受体会被过度激活，导致钙和钠离子大量涌入细胞，从而促进细胞死亡。

2. 细胞凋亡

脊髓损伤后数小时至数周内，神经元、胶质细胞和少突胶质细胞会明显发生凋亡。从本质上讲，细胞凋亡是一种程序性细胞死亡，不是突然发生的，而是受到周围环境、细胞内部代谢甚至细胞基因组刺激后的一种调控反应。这种细胞凋亡会让脊髓损伤后的地方变得更糟，导致很多重要的神经细胞丢失，这样一来，最初的损伤就会变得更严重。因此，如果能够抑制或调节脊髓损伤后的这种细胞凋亡过程，那就可能对治疗脊髓损伤有很大帮助，比如，减少促凋亡基因Bax的表达，就可以促进脊髓损伤后的运动恢复。

3. 神经髓鞘脱失

神经髓鞘脱失是指髓磷脂的丢失，通常发生在中枢神经系统受损之后。髓磷脂会在神经周围形成一层绝缘层，保证神经信号像电流一样快速、顺畅地在神经里传递，不会漏掉，也不会变慢。脊髓损伤后，髓鞘可能受损，而负责形成髓鞘的少突胶质细胞可能死亡，这样一来，神经纤维就失去了保护，信号传递速度就会变慢，就像电线外的绝缘层破了，影响电流一样。

由于物理损伤和继发性阶段的谷氨酸兴奋性毒性，导致少突胶质细胞坏死和凋亡，这会让神经髓鞘脱失更多，从而抑制轴突功能。同时，髓磷脂中还有一些抑制轴突生长的蛋白，它们就像是给神经再生设下的“路障”，阻止受伤的神经纤维再生。

4. 星形胶质增生

星形胶质细胞是中枢神经系统中最为丰富的一种特化的胶质细胞，它们就像神经系统里的“超级助手”，干着很多重要的活儿。

首先，星形胶质细胞延伸出的细长突起与血管紧紧相连，一起帮忙搭建和维护血脑屏障和血脊髓屏障，保护中枢神经系统免受有害物质的侵害；

其次，星形胶质细胞擅长“清理战场”，当神经元释放γ-氨基丁酸、甘氨酸和谷氨酸等神经递质到突触间隙后，这些神经递质会与突触后膜上的受体结合，传递神经信号，然而，为了避免这些神经递质在突触间隙中堆积并对神经元造成损害，星形胶质细胞会迅速介入并摄取它们；

最后，星形胶质细胞还有助于神经递质合成和神经代谢，是中枢神经系统正常功能不可或缺的一部分。

不过，脊髓损伤后，星形胶质细胞也会发生变化，这种星形胶质细胞在损伤后发生反应性变化的过程被称为星形胶质增生，它是脊髓损伤的另一个致病标志。

反应性星形胶质细胞会分泌一些抑制因子，影响轴突生长，让脊髓损伤的区域变得像一个不友好的“战场”，不利于神经的恢复。反应性星形胶质细胞还会产生一些其它物质，比如蛋白聚糖以及Eph、ephrin和信号素等蛋白，它们会联手在损伤区域形成致密的胶质瘢痕，它就像一道墙，既在物理上又在化学上阻止轴突再生。星形胶质细胞瘢痕形成是脊髓损伤后轴突再生的一大障碍。

胶质瘢痕中的反应性星形胶质细胞还会产生软骨素和硫酸角蛋白多糖，这些都是让轴突再生变得更加困难的“坏东西”。不过，科学家们发现，用一种叫做软骨素酶的东西来处理，可以分解掉软骨素，从而为轴突生长扫清一些障碍。

星形胶质增生也不全是坏事，在受伤初期，反应性星形胶质细胞会迅速行动，阻止过多的白细胞到受伤的地方捣乱，减少损伤的扩张，并激活小胶质细胞来帮忙修复受损的血脊髓屏障。此外，它还能帮助清理谷氨酸，防止神经因为过度兴奋而受损，并且分泌抗氧化剂，比如谷胱甘肽，来对抗因损伤而产生的氧化应激。在动物实验中，如果抑制反应性星形胶质增生，会影响脊髓损伤后血脊髓屏障的重建，也就是说星形胶质细胞的激活对于减少脊髓损伤至关重要。

5. 炎症

脊髓损伤后，身体确实会启动一些列复杂的反应来帮助恢复，其中炎症就是一把双刃剑。

一方面，它就像身体的清洁工，可以清除一些可能引起感染的致病微生物，对促进损伤后的愈合过程至关重要。

但另一方面，如果炎症过头了，就会变成一场灾难。脊髓损伤后，过多的免疫细胞长时间聚集在受伤部位，它们会释放很多“信号弹”，比如胞细胞介素IL-1β、IL-6和肿瘤坏死因子（TNF），这些信号弹会进一步引发更多的炎症反应。此外，免疫细胞在损伤区域的长期浸润，还会产生一些额外的炎症介质，比如细胞因子、前列腺素和糖蛋白，让炎症变得更加猛烈。

损伤的严重程度在很大程度上直接决定这场“大战”的规模，如果伤得很重，炎症反应就可能更加剧烈，造成更多的破坏。

总之，脊髓损伤是一个相当复杂的问题，它不仅仅是某个地方坏了那么简单，想象一下，损伤的地方就像是风暴中心，周围还有一个“半影区”，这些地方也会受到波及，这些区域的分子和细胞也会发生很多变化，环境变得不友好，让细胞难以生存，轴突难以再生。而且，这个病理过程非常复杂，因为脊髓一旦受伤，变化立即开始，并且会持续数月。这就像一场持久战，情况会不断变化，越来越复杂。

此外，脊髓创伤不仅扰乱中枢神经系统内的交流，它还会影响身体的其它系统，比如心血管系统、呼吸系统、肾脏系统和胃肠道系统。这就好像家里的电路出了问题，不仅影响照明，还会影响电视、冰箱、空调等其它电器。

许多脊髓损伤患者都会遇到神经性肠功能障碍，大约11%的脊髓损伤患者会因胃肠道问题而再次住院。这主要是因为脊髓损伤后，大脑对胃肠系统的神经控制减弱，结果就是大小便失禁或便秘。

脊髓损伤后，肠动力也会降低，可能导致肠道菌群的变化。确实，不同类型神经性肠功能障碍的脊髓损伤患者的肠道菌群中某些细菌属的细菌总数明显低于健康个体，而且脊髓损伤患者和健康者的肠道菌群结构和数量之间也存在差异。

我们知道，肠道菌群对我们正常的生理功能很重要，它们帮助我们消化食物和吸收营养、促进免疫系统的正常发育、维持肠道屏障功能的完整性。因此，脊髓损伤导致的肠道菌群失调，可能让患者的生活质量变得更差。更加糟糕的是，因此，这种失衡还可能影响身体的代谢和免疫反应，从而妨碍脊髓损伤的恢复。

脊髓损伤与肠道菌群

肠道里的微生物数量多得惊人，以万亿计，主要在大肠中。在正常状态下，肠道菌群对人体健康具有多种影响，比如促进先天和适应性免疫，维持肠上皮的完整性，帮助代谢合成必需营养素，比如维生素。

正常“健康”的肠道菌群最具多样性，它们在抵抗病原体感染方面起着关键作用。如果这种自然“健康”状态被打破，那就是菌群失调，可能是由于某些微生物的数量变多了或变少了，或者它们的功能发生了变化。

长期的菌群失调会导致肠道炎症和免疫紊乱。这种失调主要与一些具有保护性作用的拟杆菌、双歧杆菌和栖粪杆菌的减少以及有害的变形菌门细菌的增加有关，这可能增加全身感染的风险，包括菌血症。肠道炎症也可能会因为具有抗炎作用并有助于维持肠道屏障完整性的短链脂肪酸（比如丁酸）的产生减少而进一步加剧。

与健康对照者相比，脊髓损伤患者的肠道菌群多样性指数明显更高，然而，有益于肠道健康的产丁酸菌却明显减少，而且脊髓损伤患者的肠道菌群与他们的免疫状态密切相关。因此，调节肠道菌群可能有助于纠正免疫失调，并为脊髓损伤提供一种新的思路。

越来越多的证据表明，肠道菌群在肠道和中枢神经系统之间的双向交流中起着至关重要的作用，这种相互作用可通过各种途径发生，包括迷走神经、免疫系统、微生物代谢物和神经递质。

肠道微生物可能塑造神经发育和调节神经传递，甚至可能与许多神经疾病的发生有关。例如，肠道菌群失调就可能通过促进β-淀粉样蛋白聚集、神经炎症、氧化应激和胰岛素抵抗而促进阿尔茨海默病的发生。

肠脑轴内的这种双向信号也涉及微生物产生的短链脂肪酸，比如乙酸、丙酸和丁酸，它们是肠道微生物发酵膳食纤维的产物。这些短链脂肪酸具有抗炎作用，可以防止神经退行性病变。脊髓损伤的人，这些好东西都减少了，补充它们就可以减少炎症，促进神经组织的修复，从而让身体功能恢复得更好。

同样，帕金森病患者也存在微生物-肠-脑轴的不平衡。肠道菌群失调让免疫反应过度，伴随着肠道通透性增强，引起全身炎症。与此同时，肠道胶质细胞和神经元细胞的激活，可能促进帕金森病特征性的α-突触核蛋白的聚集。

创伤性脑损伤也会让肠道菌群失调和肠道屏障功能障碍，从而导致全身性炎症，进一步伤害大脑。此外，动物实验中，肠道菌群失调还会让脑部受损的动物行为更加异常。

脊髓损伤可能影响胸脊髓交感神经节前神经元，破坏支配胃肠道的神经节后神经元的控制和稳态。这些神经就像是指挥胃肠道工作的“遥控器”，一旦受损，胃肠道的正常运作就会打乱，比如肠动力、黏液分泌、免疫活性和上皮屏障完整性受损，这样一来，肠道里的细菌就容易“乱跑”，跑到它们不该去的地方，影响全身健康。

脊髓损伤不超过60天的患者，他们表现出肠道菌群失调的迹象，潜在致病性的促炎细菌增加，而产链脂肪酸的细菌减少。肠道菌群失调还会随着是损伤位置和严重程度的不同而变化，大多数损伤较严重的患者，他们的肠道菌群更加不平衡。

更糟糕的是，肠道菌群失调导致的肠道通透性和炎症的增加可能使患者更容易受到脊髓损伤带来的其它严重问题的影响，比如微生物易位、免疫抑制、尿路不规则和神经源性肠道功能障碍，同时影响患者的恢复。肠道微生物促炎代谢物可通过血脊髓屏障进入中枢神经系统，导致神经炎症，并参与脊髓损伤的继发性阶段。

因此，要想治疗帮助身体行为恢复，就得想办法减少因为损伤和/或药物治疗引起的肠道菌群失调问题。

肠道菌群的变化影响药物吸收

肠道菌群会对我们吃进去对药物产生很大的影响。它们就像小小的魔术师，有的能给药物加上“激活”魔法，让它效果更强；有的却会给药物施加“失效”咒语，让它失去作用；还有的可能会让药物变得有害。它们是怎么做到的呢？

它们主要通过两种方式“动手脚”：第一种是直接上手，用它们自己的酶来改造药物，包括还原、水解、功能基团转移或裂解，让药物变得不一样；第二种是间接影响，肠道微生物产生的代谢物会与宿主受体相互作用，激活特定信号通路，从而影响药物反应和治疗效果。

近年来，越多越多的研究人员致力于了解肠道菌群在多种疾病治疗药物的药代动力学和治疗效果中的作用。比如，胺碘酮（抗心律失常药）和左旋多巴等药物，经过肠道菌群代谢后，治疗效果会更好。然而，如果肠道菌群失衡了，它产生的酶也可能使药物失活或产生对肠道黏膜屏障不利的毒性代谢物。

再举个例子，有时候为了提高水溶性差的药物的溶解度和生物利用度，人们会用一种叫做自乳化给药系统的方法。一项研究发现，大鼠连续21天通过自乳化给药系统给药，会破坏肠道菌群，由此导致的肠道菌群失调会增加促炎细胞因子的水平，从而加重肠道屏障损伤，并可能损害未来的药物吸收。

当肠道菌群失衡时，就会发生一些不好的变化，像变形菌门这样可能对身体有害的细菌会趁机增多，这不仅会影响药物或其活性代谢物的吸收，还会让胃肠道上皮中负责运输药物的重要蛋白质变得不那么活跃。

脊髓损伤会使情况变得更糟，它会破坏肠动力和免疫调节，进一步加剧菌群失调。这种不平衡会损害药物的吸收和代谢，导致药物效果变差，甚至引发不良反应。

另外，使用抗生素或非抗生素药物治疗，都可能扰乱肠道菌群平衡，更糟糕的是，这还可能让我们体内的细菌变得对抗生素更耐药，影响药物在体内的工作方式。此外，肠道菌群还会影响治疗药物在细菌细胞内的生物积累，如果细菌“吃掉了”太多药物，那么真正对我们有用的药物就会减少，药物的效果也就大大降低了。

脊髓损伤相关的肠道菌群失调不仅会让全身炎症变得更厉害，还会妨碍神经恢复，从而对脊髓愈合产生负面影响。更麻烦的是，脊髓损伤还会影响肠道和大脑之间的信号传递，这可能损害神经递质的调节，进一步使药物反应和整体恢复过程变得更加复杂。

因此，在给药之前，应该考虑分析患者的肠道菌群，这样才能更好地选择药物，以改善药物反应和患者的生活质量。那些帮助减少炎症、神经髓鞘脱失、神经胶质增生的药物或特定化合物，也应该考虑它们会不会对肠道菌群产生影响，特别是有时候这些药物甚至需要与抗生素一起使用。这事儿与脊髓损伤的治疗关系密切，因为至少24%的非抗生素药物也会改变肠道菌群，从而可能影响预期的治疗效果。

肠道菌群协助脊髓损伤康复

血脑屏障是一个非常复杂且具有高度选择通透性的屏障系统，守护着我们的中枢神经系统，它只允许特定的东西进入大脑，从而保护大脑里的神经元不受血液中可能的有害物质、病原体和外周炎症过程的影响。它之所以能做到这一点，主要靠那些叫做紧密连接蛋白的小帮手。

科学家们做了个小实验，他们比较了无菌小鼠与拥有正常肠道菌群的小鼠，结果发现，无菌小鼠的紧密连接蛋白表达减少了，血脑屏障的通透性也增加了，可以让更多的东西进入大脑。

肠道菌群产生各种分子和代谢物，可以积极或消极地影响宿主的中枢神经系统。其中短链脂肪酸，比如乙酸、丙酸和丁酸，是结肠细菌发酵不可消化的膳食纤维产生的，这些短链脂肪酸可作为信号分子，具有抗炎作用，并且有助于保护结肠上皮细胞。维持短链脂肪酸在一个合适的水平，有助于保持肠道屏障的完整性，保护血脑屏障免受氧化损伤，同时促进紧密连接蛋白的表达。

脊髓损伤后，身体里那些产短链脂肪酸的细菌会减少，在肝性脑病等其它中枢神经系统疾病中也有着类似的细菌减少。肠道菌群产生的这些短链脂肪酸对大脑健康很重要，它们首先会对肠道神经系统产生影响，而肠道神经系统会通过迷走神经和交感神经与大脑保持联系，从而影响大脑功能。

脊髓损伤也可能导致血脑屏障受损，而肠道菌群失衡就是幕后推手之一，所以，调节肠道菌群平衡以及它们产生的代谢物，可能有助于恢复受损的血脑屏障。这样一来，就能减少免疫细胞进入大脑、减轻氧化应激和脊髓损伤带来的炎症。

总结

脊髓损伤是一种非常严重的健康问题，它会影响到人们的运动、感觉和自主神经功能，不仅让患者和他们的家人身体上受苦，还会带来深深的情感和心理负担，同时经济上也面临巨大的压力。迄今为止，还没有一种切实有效的治疗方法来帮助脊髓损伤患者。

脊髓损伤后，损伤区域及周围会发生一系列复杂的分子变化，包括细胞凋亡、神经髓鞘脱失、神经胶质增生和炎症等，这些变化就像是设置了一道障碍，让细胞难以存活和再生，从而阻碍身体的恢复。

肠道菌群也在脊髓损伤的恢复过程中也扮演着重要角色。肠道和大脑之间有一种叫做“肠脑轴”的联系，它们之间可以互相传递信息。脊髓损伤会扰乱肠道菌群的多样性和平衡，更容易引发炎症，从而让损伤区域的环境变得更糟，更加不利于细胞的存活和运动功能的恢复。这种肠道菌群失调还会影响药物的代谢，让药物的效果大打折扣甚至变得有害。

因此，为了减轻脊髓损伤带来的有害影响，帮助恢复运动功能，一定要考虑到用的药物会不会影响到患者的肠道菌群，因为肠道菌群的状态对患者的恢复有着不可忽视的影响。理想的药物应该既能治疗症状，又不会扰乱肠道菌群的平衡，这样才能更好地促进细胞的存活、再生以及行为的改善。利用饮食、益生菌、益生元和粪菌移植等方法来调节肠道菌群，对脊髓损伤后的神经保护、维持组织完整性和运动恢复都具有有益的作用。

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参考资料：Pagan-Rivera LH, et al. Spinal cord injury: pathophysiology, possible treatments and the role of the gut microbiota. Front Microbiol. 2024 Dec 18;15:1490855.