我们的肠道中生活着数以万亿计的微生物小伙伴，它们约占成年人身体的1-2 公斤，跟咱们大脑的重量差不多。这些小家伙在我们的身体里可重要了，它们参与很多生理活动，特别是对中枢神经系统的发育和成熟以及免疫系统的发育和调节，具有特别关键的作用。

大量的研究表明，肠道菌群可能参与调节大脑的形态。比如，那些不携带任何微生物的无菌动物，它们的大脑表现出异常。但是，如果给它们移植一些特定的细菌菌株，就可以改变它们的行为。另外，某些微生物还可以保护我们不受神经系统疾病和全身免疫改变的困扰。

肠道菌群可以通过多种方式与大脑交流：

首先是免疫途径。肠道是人体最大的免疫器官，肠道内的免疫细胞能够识别并应对病原体和炎症反应。肠道菌群与肠道免疫系统密切合作，共同维护肠道的免疫稳态。当肠道出现炎症时，免疫细胞会释放出一些细胞因子，这些因子不仅影响肠道健康，还能通过血液进入大脑，影响神经元的活动和大脑的功能。肠道的炎症状态与抑郁症、焦虑症等心理疾病还有密切关系呢。

其次是内分泌途径。肠道内分泌细胞会产生多种激素，比如胰高血糖素样肽-1、肽YY等。这些激素可以通过血液进入大脑，影响我们的食欲、情绪和认知功能。

最后是神经途径。肠道和大脑之间有着直接的解剖连接，那就是迷走神经。迷走神经就像是一条信息高速公路，负责把肠道的状态和信号传递给大脑。当肠道内的食物消化、营养吸收出现不适时，迷走神经就会把这些信息告诉大脑，从而影响我们的情绪和行为。肠道菌群可以直接或间接激活迷走神经，进而影响免疫反应、内分泌系统等活动。

有很多证据表明，肠道菌群在大脑形态的改变中发挥着重要作用。微生物-肠-脑轴会对中枢神经系统内的多个过程产生影响，包括神经发生、神经元和小胶质细胞树突的生长、轴突生长、髓鞘形成、血脑屏障的结构和通透性以及突触的结构和功能。

肠道菌群还通过产生短链脂肪酸对大脑产生影响。在我们的结肠里，细菌会发酵膳食纤维和抗性淀粉，产生乙酸、丙酸和丁酸等短链脂肪酸，此外，还会产生少量的乳酸、戊酸和甲酸等。肠道菌群在将摄入的食物转化为营养物质方面起着重要作用，可被视为进入体内的外源化合物的“过滤器”和“传感器”。肠道菌群还能够调节基因表达、产生神经活性分子和调节小胶质细胞活性，从而影响大脑的可塑性。

大脑的结构和功能

血脑屏障是血液和大脑之间的一种结构和生化屏障，就像是我们大脑的“保安”，它负责调节代谢物、营养物质的进出，保护我们的大脑不受伤害。这个“保安”的工作，其实是靠大脑里的毛细血管内皮细胞和周围的脑细胞一起配合完成的，包括周细胞、神经元、小胶质细胞和星形胶质细胞。

星形胶质细胞和小胶质细胞对于大脑健康都很重要，它们都支持突触的发育和重建，又各有各的本事。

星形胶质细胞围绕着大多数神经元突触，有助于大脑边界和脉管系统的形成，而小胶质细胞呢，它们在发育过程中就像是个“清洁工”，会吃掉那些凋亡的神经元尸体和多余的突触。

如果大脑损伤，星形胶质细胞就会挺身而出，扩大自己来重建血脑屏障，维持它的结构完整性，而小胶质细胞就会更努力地“打扫卫生”，清除掉那些碎片。另外，小胶质细胞对正常的大脑髓鞘形成也至关重要，而髓鞘就像是神经元的“外衣”。

肠道菌群对大脑结构和功能的调节

越来越多的研究发现，肠道微生物竟能影响大脑的形态。首先，无菌动物的研究表明，如果身体里缺少了这些微生物，大脑的形态会受到影响。其次，给这些动物定植一些特定的细菌菌株，它们大脑的不同区域会发生变化。此外，对一些受感染个体的研究发现，他们的大脑结构和肠道菌群总体组成都发生了变化。最后，临床前研究表明，生命早期或成年期使用抗生素，或着发生慢性细菌感染，肠道菌群会出现失衡，这种失衡也会对我们的大脑、脊髓和肠道神经系统产生长期影响。具体来说，肠道菌群可以影响大脑神经发生、髓鞘形成、树突形态、小胶质细胞形态、血脑屏障结构和通透性以及突触结构和功能。

神经发生

神经发生是神经系统特定区域产生新生功能神经元的过程。在正常生理状态下，成年个体的神经发生主要聚焦于海马的齿状回颗粒区。这一区域终身维持活跃的神经发生潜能，是维持海马记忆及认知功能的重要原因之一。

无菌小鼠，就是那些不携带任何微生物的小鼠，它们的海马神经发生明显减少了；那些因为吃了万古霉素而导致肠道菌群失调的小鼠，它们海马区域的神经发生同样会大大减少。

大鼠暴露于抗生素两周，可以导致肠道菌群失衡，这会影响它们海马齿状回的神经发生，还会让海马CA3-CA1区的突触活性变差，海马中一个叫做脑源性神经营养因子-原肌球蛋白受体激酶B（BDNF-TrkB）的信号传导系统也会受损，不过，给它们补充干酪乳杆菌可以改善这些损伤。同样，在幼年大鼠中，补充干酪乳杆菌也可以增加齿状回的5 -羟色胺mRNA水平。

如果给无菌小鼠定植正常的肠道菌群，可以恢复它们的神经发生水平，但是，如果小鼠缺乏了合成5-羟色胺的基因，就算是移植了正常的肠道菌群，神经发生水平还是会很低，因为5-羟色胺对神经发生很重要。

成人的神经发生也受到肠道菌群的显著影响。肠道里的一些有益细菌会产生一种叫做丁酸的代谢物，这是一种短链脂肪酸，可以促进海马的神经发生。因此，那些可以产丁酸的细菌，比如普氏栖粪杆菌、霍氏厌氧丁酸菌、直肠真杆菌、干酪乳杆菌、规则粪球菌、陪伴粪球菌和丁酸梭菌等等，它们可以通过肠脑轴来影响我们的神经发生。

髓鞘形成

髓鞘形成，简单来说，就是在神经轴索周围形成髓鞘的过程，髓鞘是由中枢神经系统里的少突胶质细胞或周围神经系统里的施旺细胞产生的富含脂质的膜结构，它包裹在神经纤维的轴突周围，形成一层绝缘层，对神经系统的正常功能至关重要。

新出现的证据表明，肠道菌群与髓鞘形成之间存在联系。无菌小鼠身上，髓鞘形成的一个重要标志物——髓鞘碱性蛋白的表达下降了；而另一项无菌动物研究报告，前额叶皮层发生超髓鞘化，导致髓鞘变厚和轴突功能损伤。因此，肠道细菌在髓鞘形成相关基因调控中非常重要。

这一发现在亨廷顿病小鼠模型中也得到了支持。亨廷顿病早期的一个病理特征就是髓鞘形成有问题。与拥有正常菌群的亨廷顿病小鼠相比，无菌的亨廷顿病小鼠的胼胝体轴突髓磷脂厚度异常增加，白质的完整性受损，而且髓磷脂相关蛋白和成熟少突胶质细胞都减少了。

另外，在维生素B6缺乏的大鼠身上，如果没有肠道细菌，它们的外周神经系统中髓磷脂不规则分裂的情况就会更多。

在多发性硬化症小鼠模型中，阿克曼氏菌属的细菌丰度与自身免疫性脑脊髓炎和髓鞘损伤相关。这个发现在多发性硬化症患者身上也得到了验证，具体来说，与健康人群相比，多发性硬化症患者肠道中嗜黏蛋白阿克曼氏菌和乙酸钙不动杆菌的数量增多了，而一种与抗炎活性相关的细菌却减少了。

树突形态

树突是神经元胞体上发出的像树枝一样的一至多个突起，它们呈放射状分布，主要任务是接收和整合来自其它神经元的电化学信号。树突通过不断地分枝和延伸，形成一个复杂的网络，这样就能增加接收信号的表面积，像天线一样更好地捕捉信息。

在早期发育过程中，树突的生长受到细胞内在程序和外部因素的共同调节，这些因素调节着树突发育的各个方面。过去，人们一直认为树突的生长主要是由内在程序决定的，然而，在过去的20年里，许多研究表明，外部因素对树突生长的影响其实非常大，包括神经递质和神经营养因子，它们影响树突发育的局部和全局机制。

树突的形态改变会显著影响它的信号整合、神经元刺激和整体功能，而肠道菌群也能对树突结构产生明显的影响，可以维持或改变树突结构。比如，大鼠补充益生元低聚半乳糖40天，可以显著增加海马区的树突棘密度，这是兴奋性突触的可靠指标之一，意味着神经元能够接收更多的信息输入，从而增强神经元的兴奋性和可塑性。

相比之下，如果没有肠道细菌，小鼠会表现出异常的蘑菇状树突，与拥有正常菌群的小鼠相比，它们的树突变得又薄又短，甚至萎缩，尽管树突分枝增加了，但突触的强度和可塑性却降低了。

此外，分娩方式也会影响肠道菌群的组成，进而可能影响树突分枝，剖腹产分娩的小鼠和大鼠就表现出树突分枝的减少。

更神奇的是，如果将老年动物的肠道菌群移植到年轻动物身上，年轻动物的海马和前额叶皮质中的树突棘也会减少，记忆能力和神经元可塑性蛋白的表达也会受到影响。

肠脑轴可以影响不同类型神经元的形态。比如，肌萎缩性侧索硬化症小鼠补充低聚半乳糖74 天后，它们肠道里的双歧杆菌属和乳杆菌属的细菌数量增加了，这有助于减少运动神经元的死亡和脊髓炎症。相比之下，无菌小鼠的锥体神经元会出现萎缩，海马齿状回和杏仁核中这些细胞的分枝也会减少。

小胶质细胞形态

小胶质细胞，是中枢神经系统里一种特殊的神经胶质细胞，它们就像中枢神经系统里的“卫士”，负责免疫监视和吞噬工作。它们能够迅速识别和对抗病原体、受损的神经细胞以及其它有害的物质，通过吞噬作用把它们清理掉。

不仅如此，小胶质细胞还能调节局部的炎症反应，释放细胞因子和化学信号，召唤其它免疫细胞来帮忙，并参与神经细胞的数量调控、神经修复以及维持神经环境稳定等过程。

肠道菌群、免疫系统和大脑之间的相互作用，对塑造小胶质细胞的成熟、激活和形态有着很大的影响。比如，无菌小鼠的胼胝体、大脑皮质、海马、嗅球和小脑中的小胶质细胞看起来就比较不成熟，数量和形态也有点异常。但是，如果给这些小鼠重新定植肠道菌群，这些异常就能得到逆转。另外，小鼠暴露于抗生素可诱导肠道菌群失调，它们的小胶质细胞和星形胶质细胞也会异常激活。在帕金森病小鼠模型中，诱导肠道菌群失调可导致尾状核和黑质中的小胶质细胞变少，从而损害其功能。

有的益生菌，比如瑞士乳杆菌和长双歧杆菌，可以调节慢性应激导致的下丘脑小胶质细胞和突触发生异常。还有德氏乳杆菌、干酪乳杆菌、嗜酸乳杆菌和植物乳杆菌等，可以调节老年大鼠海马的小胶质细胞激活。另外，在肥胖-胰岛素抵抗的大鼠模型中，补充干酪乳杆菌12 周能够通过调节小胶质细胞的激活来恢复其功能。

抗生素的使用会导致小胶质细胞介导的突触吞噬过程减少，这与精神分裂症患者大脑皮质组织中观察到的突触密度减少的情况相似。

因此，健康和多样化的肠道菌群对于维持健康的小胶质细胞和最佳认知功能至关重要。

血脑屏障的结构和通透性

血脑屏障是由内皮细胞组成的一个复杂结构，它们通过紧密连接和粘附连接连接在一起，并与周细胞、毛细血管基底膜、小胶质细胞和星形胶质细胞相互作用。血脑屏障的主要任务是保护大脑，防止有毒物质的进入，同时帮助这些物质从大脑排到血液中，并为脑组织提供必需的营养物质。因此，血脑屏障受到非常精细的调节，而很多神经系统疾病都伴随着血脑屏障通透性的增加。

越来越多的研究发现，肠道菌群在调节血脑屏障完整方面发挥着重要作用。拥有正常肠道菌群的小鼠在出生后14天左右形成血脑屏障。到第15天，血脑屏障的通透性开始下降，而无菌小鼠在出生后第16天，血脑屏障的通透性会增加，内皮细胞之间的紧密连接也会减少。给无菌小鼠重新定植肠道细菌可以恢复血脑屏障的功能和正常的选择通透性。因此，肠道细菌对于维持血脑屏障的完整性非常重要。

植物乳杆菌是一种经常存在于发酵食品中的革兰氏阳性乳酸菌，给小鼠补充植物乳杆菌28 天后，血脑屏障的完整性就得到了增强。另外，小鼠受到创伤性脑损伤前后14 天补充丁酸梭菌，可以减轻神经元的损伤和血脑屏障通透性的增加。

临床研究还表明，衰老和压力都可以通过导致肠道菌群失衡而损害胃肠道屏障的完整性和功能，进而影响血脑屏障的通透性，从而加速衰老相关的炎症过程。一些肠道细菌代谢物，比如丁酸和丙酸，能够帮助增强上皮屏障的完整性，它们通过促进细胞间紧密连接的组装来实现这一点。

突触结构和功能

突触是神经元之间或者神经元与效应器细胞之间的接触点，它们在这里建立连接，传递信息。神每个经元所拥有的突触连接的数量可能各不相同，有的只有几个，有的多达数十万个。这些连接可以连接到神经元本身、也可以连接到相邻的神经元，或者大脑其它区域的神经元。

突触可塑性是神经元之间突触连接的强度和效能可以发生动态变化的特性，它在大脑网络的形成和重建中起着至关重要的作用，使大脑能够适应不断变化的环境，应对各种挑战，甚至在损伤后进行恢复。

怎么测量这种突触可塑性的变化呢？一种方法是看长时程增强（LTP）和长时程抑制（LTD），它们是突触强度持久变化的表现。有趣的是，这种变化还受到肠道微生物的影响。

比如，海马中的突触可塑性主要由糖皮质激素调节，而糖皮质激素会被迟缓埃格特菌、裂解梭菌这样的细菌所代谢。这些细菌会影响突触功能的变化和过度的神经元损伤。这种现象在无菌小鼠身上是观察不到的。

还有，在亨廷顿病模型中，无菌小鼠的突触可塑性也发生了变化。另外，益生菌干酪乳杆菌与海马突触发生、突触细化和突触修剪的调节都有关系，这对于防止神经退行性病变至关重要。

一种由长双歧杆菌、短双歧杆菌、婴儿双歧杆菌、嗜酸乳杆菌、植物乳杆菌、干酪乳杆菌、保加利亚乳杆菌和嗜热链球菌组成的复合益生菌，可以增强阿尔茨海默病小鼠模型的神经可塑性，有效逆转长时程增强的缺陷。还有罗伊氏乳杆菌，它也可以纠正突触可塑性的缺陷，从而改善社交行为。益生菌干酪乳杆菌与益生元菊粉组成的合生元制剂，可以显著减轻健康幼鼠的突触可塑性，增加海马区域的5-羟色胺1A受体的表达，尤其是CA1区和齿状回这两个区域。

总的来说，肠道微生物对我们的大脑突触可塑性有着很重要的影响，它们通过调节突触的功能，帮助我们的大脑更好地适应和应对各种挑战。

总结

肠道微生物对我们的大脑健康影响深远，它们通过免疫、内分泌和神经途径与大脑紧密相连：免疫途径中，肠道炎症引发免疫细胞释放的细胞因子可影响大脑；内分泌途径里，肠道内分泌细胞产生的激素能进入大脑影响多种功能；神经途径上，迷走神经传递着肠道与大脑间的信息。

在对大脑结构和功能的调节方面，肠道菌群的影响力涉及多个关键过程：

神经发生中，肠道菌群可影响海马区域神经元的产生；髓鞘形成上，肠道菌群与髓鞘形成有关，在髓鞘形成相关基因调控中发挥重要作用；树突形态受其影响，通过改变树突棘密度、分枝等影响神经元的信号整合和功能；小胶质细胞的成熟、激活和形态塑造离不开肠道菌群；血脑屏障的结构和通透性受其调节，关乎大脑的保护与营养供应；突触结构和功能同样受肠道微生物影响，对大脑适应环境和应对挑战意义重大。

可以说，肠道菌群就像是大脑结构和功能的“幕后塑形大师”，是大脑健康的“隐形守护者”。我们的日常饮食和生活方式时刻影响着肠道菌群的平衡，进而作用于大脑。保持健康的饮食和生活习惯，维护肠道菌群的健康与平衡，或许是保持大脑良好状态的重要途径。

图片均来自网络

参考资料：Yassin LK, et al (2025) Exploring the microbiota-gut-brain axis: impact on brain structure and function. Front. Neuroanat. 19:1504065.