北京时间2月21日，复旦大学科研团队在全球首次发现了帕金森病全新治疗靶点FAM171A2，并将相关研究成果在线发表于国际学术期刊Science（《科学》）。
此次研究发现的全新治疗靶点和候选新药有望从疾病早期对帕金森病进行干预，延缓疾病进展。
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已申请专利
将寻找小分子药物等
据央视新闻报道，近期，复旦大学附属华山医院郁金泰团队通过5年的临床和基础研究获得重大科研突破，在全球首次发现了帕金森病全新治疗靶点FAM171A2。
研究团队首先从大规模人群的全基因组关联分析中发现，FAM171A2是帕金森病风险基因，但作为一种神经元细胞膜蛋白，其功能此前从未被人研究过。
后经过系列研究证实，神经元膜受体FAM171A2蛋白是促进病理性α-突触核蛋白传播的关键，并在全球首次揭示了FAM171A2蛋白与α-突触核蛋白的结合机制。
基于帕金森病患者临床样本分析，团队发现帕金森病患者大脑中FAM171A2蛋白含量增高，且FAM171A2含量越高的患者，其脑内病理性α-突触核蛋白含量也越高。
（帕金森病病程进展机制及干预手段，来源：央视新闻）
系列体内外实验发现，在神经元细胞膜上，FAM171A2可选择性地结合病理性α-突触核蛋白，并携带其进入到神经元中，诱导神经元内单体形式的α-突触核蛋白发生错误折叠，造成神经元死亡和其在神经元间的传播。
随后，研究团队通过转基因动物证实，敲除小鼠神经元上FAM171A2，可以有效控制小鼠帕金森样症状的进展。
该项研究明确了帕金森关键致病蛋白——病理性α-突触核蛋白在神经元间的传播“导火索”，并发现了抑制其传播过程的候选新药，为帕金森病治疗提供了新思路。
新康界了解到，郁金泰团队在这一成果基础上，申请了基于干预FAM171A2治疗帕金森病的国际专利，接下来，将全面、系统地开展寻找治疗帕金森病的小分子药物、抗体以及基因治疗手段的临床前研发工作，并进一步将相关成果推向临床试验和临床应用。
02
现有药物在于缓解症状
缺乏有效延缓进展手段
帕金森病是仅次于阿尔茨海默病的第二常见的神经退行性疾病，全球患病人数预计将从2015年的700万左右增至2040年的1300万，而我国帕金森病患者总数约占全球一半，目前已超300万人。
全球范围内已获批上市的帕金森药物超50个，相关在研药物逾200个，预计2026年全球帕金森用药市场规模可达近60亿美元。
目前，治疗帕金森病的药物仍以多巴胺代谢的药物为主，再以脑深部电刺激和手术疗法辅助。但长期以来，帕金森病只能缓解症状，缺乏有效的病程调控手段，无法延缓疾病进展。
基于庞大的患者人群及临床需求，帕金森病药物的研发空间及潜力尤为巨大。包括仿制药在内，目前我国获批上市的抗帕金森病药物有十余种。
中康开思数据显示，用于帕金森病的神经系统用药包括多巴胺能类药及抗胆碱能药两大类，2023年我国等级医院及零售市场两大渠道总销售规模约31亿元。
其中等级医院渠道以罗氏的美多芭(多巴丝肼片)、梯瓦的安齐来(甲磺酸雷沙吉兰片)、奥立安的珂丹（恩他卡朋双片）、勃林格殷格翰的森福罗(盐酸普拉克索片)等跨国药企产品占据主要市场份额。
近两年，也陆续有多款帕金森病新药进入我国市场，但本土原研新药依然较少。
例如，2024年12月由意大利制药公司Zambon SpA（赞邦）研发的甲磺酸沙非胺片（Safinamide）获得NMPA（中国国家药监局）批准上市，用于治疗接受稳定剂量左旋多巴治疗后出现运动波动的特发性帕金森病患者。
该药物是一种选择性抑制B型单胺氧化酶（MAO-B）抑制剂，可减少多巴胺的降解，并调节谷氨酸的释放，从而改善帕金森病患者的运动症状。
2015、2017年该药已先后在欧盟、美国获批上市，是美国近十年来批准用于治疗帕金森病的第一个新分子实体。
还有绿叶制药自主研发的创新微球制剂——金悠平®（注射用罗替高汀微球），也在2024年6月作为纳入优先审评审批程序的品种，获得NMPA批准上市，用于帕金森病的治疗。该药每周给药一次，是全球首个治疗帕金森病的长效缓释微球制剂。
另外，由复星医药引入的，治疗原发性帕金森病的新药奥吡卡朋胶囊（Opicapone）也递了上市申请，并在2024年11月获得受理。
作为一款新一代儿茶酚-氧位-甲基转移酶抑制剂（COMT），奥吡卡朋胶囊可作为左旋多巴/多巴脱羧酶抑制剂（DDCIs）制剂的辅助治疗，在波动性帕金森病患者中具有长期疗效和安全性，2016年首次在欧盟获批上市，2020年获批进入美国市场。
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新药研发利好频传
据2022年一项发表在《Journal of Parkinson’s Disease》杂志的综述总结，截至2022年1月31日，全球共有165项关于帕金森的研究开展。
2023年上半年全球进展到Ⅱ／Ⅲ期的临床试验就已超30个，另外还有近200个处于其他临床试验阶段。
其中，多巴胺能症状缓解和非多巴胺能症状缓解是目前研究最多的治疗类别，数量分别达到39项和38项。新靶点、新疗法则包括富亮氨酸重复激酶2（LRRK2）、α-突触核蛋白靶点（α-syn）等。
新康界了解到，帕金森病患者在出现运动症状之前十几年，大脑内就已存在α-突触核蛋白病理。
复旦大学郁金泰团队此次最新研究发现的病理性α-突触核蛋白全新靶点FAM171A2，有望在疾病的临床前期、前驱期和临床期通过靶向抑制该靶点，阻断病理性α-突触核蛋白传播，延缓帕金森病进展。
此外，开发靶向FAM171A2新药还可补充目前在临床期改善运动症状的补充多巴胺水平的药物治疗、在临床晚期用脑起搏器的神经调控治疗手段，构建更完善的帕金森病标本兼治的治疗新体系。
《科学》杂志审稿人表示，识别病理性α-突触核蛋白聚集体的神经元受体能提供阻断帕金森病病理传播并延缓疾病进展的治疗方法；郁金泰团队的研究探讨了一个至关重要且具有重大意义的科学问题，是一项非常有趣、新颖、重要且具有转化意义的研究。
实际上，2024年以来，全球范围内亦有多项帕金森病的研究传出了好消息，为新药的研发提供新思路。
包括抗α-synuclein抗体Prasinezumab能够有效延缓帕金森病患者的运动症状进展；控制REM睡眠的关键神经环路机制及其与帕金森病相关RBD发生之间的关联；TNF-NF-kB-p53通路在帕金森病模型中限制移植多巴胺神经元存活的机制；RAB32基因Ser71Arg突变与常染色体显性帕金森病的关联被首次确认；GLP-1受体激动剂Lixisenatide能够有效延缓早期帕金森病患者的疾病进展......
这些新的研究或可改变目前以症状管理为主的治疗模式，探索早期预防和干预手段等，并在此基础上开发出新的治疗药物，为帕金森病患者带来更多的治疗选择。
