能够使血浆中的胆固醇或甘油三酯含量降低的药物称之为降脂药。降脂药物有降血脂、抗炎、稳定粥样斑块、延缓斑块进展、延缓动脉粥样硬化、保护血管内皮细胞、保护神经和抗血栓等作用，临床可用于高脂血症及动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）包括冠心病、缺血性卒中/短暂脑缺血发作、动脉粥样硬化性主动脉疾病及外周动脉疾病等的预防与治疗。临床上降脂药往往需要长期服用，为此我们必须了解其不良反应及处理方法，才能保证用药安全，那么，常用降脂药物不良反应有哪些？该如何处理？ 降脂药物根据作用机制不同，可分为主要降低胆固醇（TC）的药物、主要降低甘油三酯（TG）的药物，其中降胆固醇药物包括抑制胆固醇合成的他汀类药物、抑制胆固醇吸收药、抑制低密度脂蛋白（LDL）受体降解药、胆酸螯合剂、抗氧化剂、抑制肝脏分泌极低密度脂蛋白（VLDL）药及抑制VLDL载脂蛋白生成药；降TG药物包括贝特类药物、烟酸类药物、高纯度鱼油制剂。 一、降低胆固醇的药物 1、他汀类药物 他汀类药物是临床最常用的降脂药，其主要作用是抑制胆固醇的合成，加速血清LDL分解代谢，能显著降低血清低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、TC和载脂蛋白B（Apo）B水平，轻度降低血清TG水平和升高高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平。具有调脂、抗炎、抗氧化、稳定易损斑块、改善血管内皮功能、抑制血栓形成等多种作用，临床主要用于各种类型的高脂血症。 常见的他汀类药物有瑞舒伐他汀、阿托伐他汀、洛伐他汀、氟伐他汀、辛伐他汀、匹伐他汀、西立伐他汀等。 不良反应 （1）肌肉损伤：肌肉损伤是他汀类药物常见不良反应之一，可表现为肌肉疼痛、压痛、无力或痉挛，可伴有不适或发热。极少数可表现为横纹肌溶解症。大部分肌肉损伤发生在用药后3到6月以内或剂量增加时，用药1年后发生损害往往是有新的诱发因素或药物相互作用。年龄大于65岁、甲状腺功能减退、肾病患者、饮酒、过度运动等可能增加肌肉损伤发生概率。 处理措施： 患者在使用他汀类药物时注意观察有无以上症状的出现，出现肌痛相关症状时需谨慎（特别是伴有不适或发热时），并及时与医生沟通评估肌痛的性质和程度。遵医嘱，在准备使用他汀类药物治疗前、剂量增加、出现相关症状时，加强对肌酸激酶的监测，一般因他汀类药物肌酸激酶升高至正常值的4倍以上或肌肉功能受到明显影响时需评估后考虑停用或调整使用剂量。 （2）肝损伤：肝损伤是他汀类药物主要不良反应之一，可能会表现为恶心、腹泻、皮疹、消化不良、瘙痒、脱发等，极少发生肝炎或黄疸，极罕见有肝衰竭的发生。 处理措施： 患者应加强监测并进行评估。部分患者使用他汀类药物后会出现一过性的转氨酶轻度升高，一般谷丙转氨酶升高至正常值的3倍以上或出现无法解释的肝酶持续升高，需评估后考虑停用他汀类药物。 瑞舒伐他汀主要经过肾脏排泄，对肝脏的毒性很小，如果有肝病的患者可选择瑞舒伐他汀。 （3）血糖异常： 主要表现为空腹血糖及糖化血红蛋白（HbA1c）水平升高、新发糖尿病及原有糖尿病血糖水平控制不佳。与大剂量或长期他汀类药物的使用、空腹血糖升高、年龄、性别、甘油三酯增高、肥胖如体质指数（BMI）>30 kg/m2、新发糖尿病或糖耐量异常及合并有高血压密切相关。不同他汀类药物发生糖尿病风险不同，有研究表明，对血糖影响最小的为匹伐他汀，其次普伐他汀；对血糖影响较大的是瑞舒伐他汀、阿托伐他汀和辛伐他汀。因此匹伐他汀为糖尿病患者降脂治疗的优选药物。 处理措施： 开始他汀类药物治疗时，未确诊糖尿病者应评估糖尿病危险因素及心血管病危险程度，而对糖尿病高危者，他汀类药物开始前筛查空腹血糖或HbA1c。因在老年人群中他汀类药物增加新发糖尿病的风险比在年轻人群中高，特别是使用对血糖代谢可能有潜在影响的高剂量或强效他汀类药物时，需注意监测血糖变化。可在控制血脂达标的基础上，尽量选择中低强度的服用剂量，是减少他汀类药物引起血糖代谢异常的最佳方法。对已有糖尿病风险者，如糖耐量异常、空腹血糖受损、甘油三酯长期高于正常、糖化血红蛋白偏高等情况者，尽管还没有确诊糖尿病，应尽量选择普伐他汀、洛伐他汀、匹伐他汀等药物，若血脂控制不达标，可考虑加服依折麦布，而不要继续加大他汀类药物的服用剂量。 尽管高强度的他汀类药物治疗有增加新发糖尿病的风险，但总的来说在降脂治疗过程中，在注意监测血糖的基础上，长期使用对血糖的影响并不大，其治疗益处远远大于实际风险。 2、抑制胆固醇吸收药 通过抑制小肠对胆固醇吸收来减少血液中胆固醇水平。可降低TC、LDL-C、ApoB，而不影响脂溶性营养素的吸收。 代表药物：依折麦布，海博麦布 不良反应轻微，多为一过性。依折麦布主要为头痛、消化道症状，与他汀类联用可发生转氨酶增高和肌痛等。海博麦布主要为乏力。 处理措施： 依折麦布与他汀类联合应用时，治疗前应进行肝功能测定。服药过程中如转氨酶增高达3倍正常值上限时，应立即停药。所有患者在开始治疗时，应被告知肌病发生的风险。 本药禁用于活动性肝病或不明原因的血清转氨酶持续升高者。 3、促进胆固醇降解药 此类药物通过与人前蛋白转化酶谷草杆菌蛋白酶（PCSK9）结合，抑制PCSK9与LDL受体结合，增加LDL受体的数量，降低LDL-C水平。 代表药物：依洛尤单抗、阿利西尤单抗 PCSK9抑制剂不良反应多为轻症，常见的不良反应包括注射部位疼痛、瘀伤、过敏、硬结和出血等，如果发生了上述不良反应，可通过更换注射部位的方式来减轻，一般不作为停药的主要原因。另外可出现上呼吸道感染、流行性感冒、胃肠炎、鼻咽炎、皮疹、荨麻疹等，对于既往有皮肤疾病史和过敏史的患者在使用过程中需警惕。 4、胆汁酸螯合剂 该药可阻止胆汁酸在肠道的重吸收，降低血清LDL-C 。 代表药物：考来烯胺、考来替泊 此类药物可出现严重胃肠道不良反应，尤其是便秘。另外该类药物影响某些药物吸收（如叶酸、脂溶性维生素、地高辛、抗生素、他汀类等），建议服用该药期间补充适当维生素，同时服用其他药物时应间隔1～4小时。 5、抗氧化剂普罗布考 可抑制动脉粥样硬化的发生发展，使黄色瘤明显减轻或消退，血清TC降低25%，LDL-C降低10% ~15%。 此类药物不良反应有：恶心、腹泻、消化不良等，也可引起全血细胞计数中嗜酸性粒细胞增多及血生化中尿酸浓度增高等，最严重的不良反应是引起心电图QT间期延长，但极为少见。 处理措施：普罗布考服用期间定期检查心电图Q-T间期，同时定期检查肝功能、肌酸磷酸激酶、尿酸、尿素氮等指标，注意预防并及时纠正低血钾和低血镁。 禁用于近期心肌损害，如新近心肌梗死者；严重室性心律失常、心动过缓者；有心源性晕厥或有不明原因晕厥者；有Q-T间期延长者；正服用延长Q-T间期药物者；合并低血钾或低血镁者。不推荐用于孕妇及哺乳期妇女。 6、新型调脂药 （1）ApoB合成抑制剂米泊美生钠 该药是一种较短的单链反义寡核苷酸，它可特异性与编码ApoB信使RNA上的20个碱基结合，从而抑制mRNA的翻译，减少ApoB的细胞合成，从而减少VLDL分泌至血液循环中。 常见的不良反应为注射部位反应和短暂的流感样症状，应用前后应检测血清ALT、AST、ALP、CK 的活性值等。 （2）微粒体甘油三酯转运蛋白（MTP）抑制剂甲磺酸洛美他派 该药通过减少肝脏VLDL 产生而降低LDL-C水平，MTP与肝细胞内TG转运至ApoB、VLDL的组装和分泌有关。 该药常见不良反应有腹泻、恶心、腹痛等，应用时定期检测血清ALT、AST、ALP、CK的活性值及胆红素水平等。 二、降甘油三酯药 1、烟酸类 烟酸是一种水溶性B族维生素，可以降低VLDL及LDL-C，同时升高HDL-C。 代表药物：烟酸、阿昔莫司等 最常见的不良反应是颜面潮红，其他有皮肤瘙痒、皮疹、肝脏损害、高尿酸血症、高血糖、棘皮症和消化道不适、可诱发溃疡等。 长期用药应加强对血糖、血尿酸和肝功能等的监测。 该类药物不良反应多，且未显示有心血管保护作用，已不推荐作为预防ASCVD的降TG药物。但阿司莫西目前仍在应用，该药为人工合成的烟酸衍生物，为一种降脂新药，不但有很好的降低TG作用，而且对控制血糖还有帮助。 2、贝特类 本类药物能明显增加脂蛋白酯酶活性，降低血浆甘油三酯水平，也能加速VLDL分解并提高高密度脂蛋白（HDL）水平，也可适度降低总胆固醇水平，主要用于高TG血症的治疗。 代表药物： 非诺贝特、苯扎贝特、吉非罗齐。 不良反应： 可出现消化不良、腹痛、腹泻等症状，其可增加胆汁中胆固醇的浓度，有使胆石增加的趋势，如发生可停药，必要时对症治疗。与他汀类药物合用可增加肌病的发生率及可增加肝酶异常的发生风险。 处理措施： 治疗初期每4—8周复查肝转氨酶（ALT、AST）及血肌酸激酶（CK），治疗期间密切观察有无黄疸、不适、疲乏、无力及有无肌痛、肌压痛、肌无力等症状。 轻度转氨酶升高[＜3×ULN（正常上限）]不需停药；AST或ALT＞3×ULN，应暂停给药，停药后仍需每周复查肝功能直至恢复正常。禁用于不明原因的肝功能持续异常、原发性胆汁性肝硬化者，有胆囊疾病史、胆石症者。 无症状的轻度CK升高不需停药；血CK升高超过5×ULN应停药；用药期间若有其他可能引起肌溶解的急性或严重情况，如创伤、大手术、败血症、低血压和抽搐等，应暂停给药。非诺贝特与其他贝特类药物联用，可引起肌肉功能失调（弥散性疼痛、触痛感、肌无力）和少见的严重横纹肌溶解症，禁忌合用，但非诺贝特与他汀类药物相互作用发生率比较低，对于同时出现高甘油三酯和高胆固醇者可与他汀类药物联合使用；吉非贝齐禁止与西立伐他汀联用，有致横纹肌溶解的报道，禁止联用。另外禁用于严重肾功能不全者，可能致横纹肌溶解；禁用于肾病综合征引起血清蛋白减少者，可使肌病的发生危险性增加。 3、鱼油制剂 如ω-3脂肪酸羧酸制剂（含DHA、EPA）、ω-3脂肪酸乙酯化制剂（含DHA、EPA，及IPE） 可减少TG合成与分泌，降低血清TG水平。 鱼油制剂一般副作用并不常见，少数患者可出现恶心、呕吐、腹泻、便秘等消化道症状，偶有肝损、肌病或出血倾向发生。心房颤动或心房扑动患者住院风险增加。 总之，目前市面上常用的降血脂药使用起来一般还是比较安全的，不良反应并不多见，且较轻，故血脂异常患者不必因为过分恐惧或害怕副作用而拒绝用药。服药期间，应注意定期随访，出现不适症状应及时就医，医生会酌情对治疗方案进行调整，以减少和避免药物的不良反应。 参考文献 [1].中国成人血脂异常防治指南（2016年修订版）[J].中国循环杂志,2016,31(10):937-947. [2].张颖.他汀类药物与其他药物联用时所致的不良反应分析[J].中国医学工程,2019,27(01):74-76. [3].中国心血管病一级预防指南[J].中华心血管病杂志,2020,48(12):1000-1021 [4].中华医学会心血管病学分会高血压学组, 中华心血管病杂志编辑委员会. 中国高血压患者血压血脂综合管理的专家共识 [J] . 中华心血管病杂志, 2021, 49(6) : 554-563.