来源：《中国脊柱脊髓杂志》2024年第34卷第1期

通讯作者：朱泽章

先天性脊柱侧凸（congenital scoliosis, CS）是指在胚胎发育过程中因脊椎形成障碍或分节障碍在出生时即伴有的先天性脊柱畸形（congenital vertebral malformations, CVM），常发生于妊娠4~6周，其中半椎体CS最常见，全球范围内每10000名新生儿中约有5~10人患病。

CS的Winter经典分型根据畸形的特点将其分为三型：

①I型，椎体形成障碍，形成楔形椎、半椎体或蝴蝶椎等椎体发育不良畸形；

②Ⅱ型，椎体分节障碍，包括阻滞椎、骨桥形成、神经弓融合等畸形；

③Ⅲ型，混合型，同时合并脊椎形成障碍和分节障碍的多发性脊柱畸形，可合并其他系统畸形。

CS的分型还在不断完善中，也有学者提出McMaster、Kawakami等分型，但临床中应用最为广泛的仍为Winter分型。

CS常伴有较高的畸形进展风险，肺功能受损甚至是截瘫等并发症常给患者及其家庭带来沉重的负担，同样也给医生带来了诸多挑战。CS的病因复杂，包括遗传、环境、代谢、细胞因子、药物作用等，但至今仍未有明确的结论。现阶段大多数学者认为遗传及环境因素为CS发病的主要病因。笔者主要就遗传因素及环境因素对CS的病因研究进展做一综述，以期为未来的研究及临床诊疗提供理论依据和新思路。

人体胚胎发育是一个复杂的分子、细胞和组织器官相互作用的过程。胚胎发育到第14~20天时，有板状细胞将羊膜腔和卵黄囊分开，形成外胚层、中胚层和内胚层。中胚层沿神经管形成原始的体节“生骨节”，后沿神经管和脊索发育，最后形成脊椎。脊椎体节的发生在时间上具有节律性，这种节律性被中胚层细胞中一个呈周期性震荡的分子震荡器（molecular oscillator）所控制，即分节时钟（segmentation clock）。

过去的数十年内大量研究表明分节时钟主要受Notch、Wnt、成纤维细胞生长因子及其受体（fibro blast growth factor/receptor, FGF/FGFR）、维甲酸（retinoic acid, RA）通路内相关基因的调控，这些通路内基因独立作用或互相影响（图1），若表达异常易导致胚胎发育时包括CS在内的各种脊椎畸形的发生。CS总体上的遗传模式尚不清楚，有学者认为CS呈常染色体显性或隐性遗传。但目前主流研究更支持其为多基因遗传模式。随着高通量基因测序、全基因组关联分析、染色体微阵列分析、基因功能注释等多项技术的不断发展，越来越多与CS发病相关的基因被研究者们发掘出来。

图1 Notch通路、FGF通路、Wnt通路、RA通路及通路间相互作用。

01 、Notch信号通路及其相关基因

人体分节时钟的激活首先依赖于Notch信号通路，近年来关于CS的相关研究也多集中于该信号通路。该通路调控多种发育过程，由Notch受体及配体、CSLDNA结合蛋白和Notch通路的各种调节分子组成，其正常表达与人体骨骼的各种活动息息相关，参与了软骨及骨骼发育、骨细胞及成骨细胞分化、破骨细胞生成及骨吸收等。

现阶段的研究已经对一种伴有CS的少见综合征——脊柱肋骨发育不良（spondylo costal dysostosis，SCD）的遗传学模式有较多认识。SCD分为Ⅰ~Ⅶ型，研究发现TBX6（T-Box transcription factor 6）、DLL3（deltalike3）、HES7（hairyandenhancer of split 7）、MESP2（mesodermposterior2）、LFNG、RIPPLY2、DMRT2的突变可分别导致7型SCD的发生，而其中大部分基因为Notch通路的相关基因，这也为研究者们对于CS病因的研究提供了线索。

TBX6基因位于16p11.2区域，是Notch通路的重要调控成分，大量研究表明其拷贝数变异（尤其是缺失）和CS的发生密切相关。2015年Wu等采用“比较基因组杂交芯片（comparative genomic hybridization, CGH）”技术，首次解析了CS患者的全基因组拷贝数变异，并在一组中国北方CS患者队列里发现了一种复合杂合性的遗传模式，同时提出在中国约有10%CS患者的发病与TBX6密切相关。该研究表明CS可能是由罕见情况下TBX6的一条等位基因无义突变伴另一等位基因的三种单核苷酸多态性（rs2289292C/T, rs3809624T/C, rs3809627C/A）所组成的变体或TBX6缺失（16p11.2del）而引起的，且随着TBX6表达量的减少，CS发病的风险有可能会不断提高。

近年来的研究进一步发现了TBX6基因剂量假说及其复合遗传模式。两项分别由日本和欧洲学者进行的研究同样发现TBX6无义突变与CS相关，且在TBX6双等位基因缺失时患者出现SCD。随后Otomo等的研究发现，除TBX6无义突变外，许多错义突变也可导致CS，并且随着TBX6功能缺失程度的增加，患者会出现由CS至SCD的不同表型。

图2 TBX6基因剂量模型

近年来Chen等引入了一个精细的剂量依赖模型（图2）来进一步描述CS的表型谱，其研究结果表明非同义突变可以通过贡献功能下降的等位基因来影响TBX6表达的复合遗传模式：随着TBX6表达水平的下降，CS的患病风险和严重程度都会升高，当其双等位基因均无义突变时甚至会导致胚胎的死亡。此外有研究发现，在五种TBX6不同程度表达的小鼠复合遗传模型中，只有TBX6mh（mild-hypomorphic）/-基因型（一条等位基因功能降低伴一条等位基因缺失）的小鼠表现出CVM，有力支持了TBX6在人类CVM中的复合遗传模式。

值得一提的是，由于具有TBX6复合遗传的CS患者多表现出一种独特的临床特征模式：发病年龄较小，涉及脊柱较低部位的半椎体或蝴蝶椎、简单的肋骨异常、椎骨不全和椎管内缺损，因此，此类患者被定义为TBX6相关性先天性脊柱侧凸（TBX6-associated congenital scoliosis, TACS）。2021年Feng等对67例以半椎体为特征的CS患者及其家庭成员进行全外显子组测序后发现除了TBX6的复合杂合变异外，CS患者体内还存在T-BOX家族的另一成员TBXT基因的错义突变，进一步强调了T-BOX家族在CS发生发展中的重要性。

尽管TBX6被证实与CS的发病密切相关，但其只能解释约10%CS患者的发病，因此仍有不少研究致力于该通路中其他基因的研究。DLL3异常可使中胚层出现异常延长，破坏脊柱的发育而产生类似于CS的椎弓根缺损。DLL3在多年前即被列入CS病因的候选基因，有些学者认为由于有些轻微的SCD常被认作CS，或许DLL3的突变可能也是CS的主要病因之一。但此猜想未能在随后我国学者的研究中得到验证，Yang等在128例中国汉族CS患者和142例对照中标记了DLL3的5个单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism, SNP）进行等位基因和基因型关联分析、基因型-表型关联分析等，发现5个标记SNPs在CS患者和对照组中等位基因频率相当，且处于强连锁不平衡（linkagedisequilibrium, LD）状态，提示DLL3的遗传变异与中国汉族人群CS的发生和发展无关。

与DLL3同为DLL蛋白家族的DLL1在体节分割时动态表达，早在2012年一项研究即发现携带DLL1无义突变的小鼠模型在同样的环境干扰下会出现更高的脊椎缺陷率，表明DLL1是CS病因的一个极佳候选基因。但在2019年Barhoumi等才首次报道了2例DLL1突变同时伴有CVM的患者，发现该2例患者与对照组相比，DLL1介导的Notch下游信号及其靶基因表达明显受到影响，致使下游HEY1、MAML1等影响骨细胞增殖分化的基因水平显著下调，这种紊乱部分解释了这些患者的表型，但该研究样本量较少，DLL1在脊椎畸形发生中的作用有待于进一步研究。

HES7在分节时钟中周期性表达，对于脊柱分节而言是必不可少的，HES7缺失的小鼠胚胎中存在体节的异常分割。2008年Sparrow等首次报道了人类HES7突变，并发现该突变可引起人类SCD的发生。该团队随后推测CS的孤立性脊椎缺损可能是由SCD的某一个基因的杂合性突变所致，他们在两个家系中的CS患者身上发现了HES7的有害突变，并在小鼠身上证实当HES7单倍性不足时可以导致脊椎缺陷，产生不完全外显的CS样表型，提示HES7基因的异常对于CS的发病存在意义。虽然以往有大量证据表明HES7的正常表达是小鼠胚胎分节时钟的关键驱动因素，但人类HES7是否在中胚层中表现出类似的基因表达模式仍不清楚。

近年Chu等从人胚胎干细胞中分离出中胚层细胞，并逐步诱导其向中胚层和体节细胞分化，建立了一个与哺乳动物体内分节时钟特征高度一致的体外分节时钟模型，他们向该模型中插入一个HES7的有害突变，成功使其周期性震荡停止，表明HES7与人类体节的正常形成密切相关，当其突变时会通过影响分节时钟的周期性进而产生不适当的体节分割，导致如SCD或CS此类疾病的发生。同时，该模型也提供了以往人们无法接近的分节时钟的雏形，为以后进一步研究先天性骨骼缺陷的机制奠定了基础。

02、Wnt信号通路及其相关基因

Wnt信号通路是中胚层中节律性激活的第二条通路，是一个复杂的调控网络，主要含有三种通路类型：经典Wnt信号通路，即Wnt/β-cantenin信号通路，Wnt/PCP通路（planner cellpolarity pathway）和Wnt/Ca2+通路。

蛋白酪氨酸激酶7（Ptk7）是一种进化保守的非典型受体酪氨酸激酶，作为Wnt信号活性的关键调节因子为脊椎动物胚胎构型和形态发生所必需。2014年Hayes等利用斑马鱼模式动物分别构建了类似于人类特发性脊柱侧凸（idiopathic scoliosis, IS）和CS的模型：若母体Ptk7表达正常而胚胎缺少Ptk7，则胚胎在发育模式或形态上没有缺陷，但分娩后所有幼体早期或晚期都会出现不同程度的脊柱侧凸，此种迟发性的脊柱发育畸形类似于人类IS的表现；而若母体和胚胎同时缺少Ptk7，则在胚胎发育早期就出现严重的CS样发育异常，此胚胎表型类似于人类CS的表现。

为进一步研究，该团队将100pg的正常Ptk7mRNA注入CS模型，显著挽救了突变胚胎模型轴向延伸的缺陷，但注入等量突变Ptk7（P545A）mRNA的模型则没有改变，强调了Ptk7基因在脊柱畸形方面的效用及对Wnt/PCP信号活性的影响。该模型及研究结果近年来首次在一项基于人群的队列中再次得到证明，提示Ptk7异常表达可导致脊柱畸形的发生，同时也进一步证明了先天性和特发性脊柱侧凸可能具有共同的遗传基础。

SOX9是一种转录因子，在软骨的形成和分化过程中起着极其重要的作用，被认为是软骨发育的“主要调节因子”，同时SOX9可发挥非转录功能，如促进Wnt通路中重要分子β-cantenin降解从而扰乱分节时钟，其突变可导致躯干发育不良（campomelic dysplasia, CD）等疾病，敲除SOX9的小鼠表现为严重的骨骼发育不良甚至胚胎死亡。与CD相比，CVM是一种更常见的骨科疾病，但有关CVM患者SOX9编码区突变的报道却少之又少。为探寻其在人类CVM发病中的作用，Wu等对50例诊断为CVM（40例为CS）的散发性患者进行外显子组测序，在三例Ⅲ型CS患者中发现了一个罕见的SOX9有害突变（p.M469V），他们通过共转染实验测定该SOX9蛋白的反式激活潜能，发现突变的SOX9蛋白（p.M469V）反式激活能力明显低于野生型，表明SOX9的该种变体是有功能的，可能通过干扰下游靶基因参与CVM的发生。

此外，该团队也发现了原纤维蛋白1（fibrillin-1, FBN1）在CS中的作用。FBN1与Wnt、Notch信号通路相互作用，在脊椎动物体节发育中起关键作用，与马凡综合征等可伴有脊柱畸形的疾病联系密切。近年Lin等在103例家族性CS患者中发现FBN1的一个无义突变体（C.2649G>A），且表现为常染色体显性遗传模式，在其余574例散发CS患者中鉴定出FBN1的8个错义突变体且显著富集（OR=3.9, P=0.03）。体外功能试验表明FBN1可能通过上调生长因子β（TGFR-β）信号而参与CS的发病，使其为CS的易感基因之一。但目前研究尚不清楚FBN1的不同突变是如何产生从基本特征到表型均不同的骨骼疾病的，未来的研究可重点探索FBN1基因多效性的潜在机制。

除上述基因外，Wnt通路其他相关基因与CS的关联研究较为零散。早年研究表明，Hox家族基因可通过抑制Wnt通路活性减缓脊柱的延长，Hox10和Hox11参与先天性腰椎畸形大鼠腰骶椎的同源异型转化，其表达异常可致胚胎期椎体初级骨化中心融合进而产生脊柱侧后凸畸形。Wnt通路配体家族的WNT1在骨骼发育、稳定、成形中起重要作用，其突变可导致严重的骨脆性表型及成骨不全并明显累及脊柱。WNT3A可激活DLL1和TBX6活性来调节体界决定基因（segment boundary determination genes）MESP2和RIPPLY2的表达，最终决定体节发育过程的边界形成，其异常可能与CS相关。DKK1、DACT1、NKD1等Wnt途径抑制剂的失活也会导致脊柱节段的发育缺陷进而出现CS样表型。

03、FGF/FGFR信号通路及相关基因

FGF主要通过与细胞膜表面特异性受体FGFRs结合向细胞传递信息，构成了参与中胚层分节信号周期性激活的第三个信号通路，其家族基因如FGF8对胚胎躯体前后中轴的发育非常重要。

成纤维细胞生长因子受体1（FGFR1）基因编码一个跨膜细胞因子受体，通过激活下游MAPK、PIK3/AKT、PLC信号参与人类胚胎的早期发育，可调节FGF信号通路与Notch信号通路及Wnt信号通路间的相互作用。有许多报道在具有半椎体、蝶椎等骨骼表型的Kallmann综合征患者中发现FGFR1的功能缺失突变，带有FGFR1变异的小鼠模型呈现出各种骨骼表型，特别是从颈椎到腰椎的脊椎畸形，使FGFR1成为CS病因的候选基因，然而FGFR1是否会导致人类脊椎畸形仍不清楚。Wang等在CS患者队列中发现了FGFR1的四种突变（c.2334dupC, c.2339T>C, c.1261A>G, c.1107G>A），并发现c.2334dupC、c.2339T>C和c.1261A>G三种突变体成熟蛋白均明显降低（分别降低到48.4%、59.6%、69.7%），可使MAPK通路减弱而影响磷酸化导致骨骼缺陷表型的出现，而c.1107G>A突变体成熟蛋白水平接近正常且对下游的信号无明显影响，考虑该患者骨骼缺陷表型可能由其他未知的遗传、环境因素而引起。

近年来PAX7也被发现与CS存在关联，其可整合来自Wnt与FGF通路的信号调控胎儿早期骨与肌肉发育，与肌无力及生长迟缓等疾病关系密切，Wang等在其研究队列中观察到9例携带罕见PAX7变异的CS患者，并发现PAX7的杂合性致病突变与CS关系密切，且该致病性突变不会影响病变节段椎旁肌的功能。

Notch信号通路中的MESP家族已被证实与许多脊柱畸形的发病有关。曾有研究认为MESP2为Notch信号通路的直接目标基因，其异常或许可致CS的产生，但在后续的研究中发现中国汉族人群中MESP2外显子突变与散发性非综合征型CS发病可能无关。Keskin等将基因扰动实验与计算机建模相结合重建了斑马鱼分节时钟的核心部分并向其中整合入可致人类CS的基因，发现MESP家族转录因子并不能直接调节Notch信号通路，而是通过将FGF信号通路的空间作用与分节时钟的时间信息联系起来，以建立发育时从头到尾的极性，且该整合作用仅在中胚层前部中表达。

04、维甲酸（RA）通路及其相关基因

RA是维生素A的衍生物，与控制身体发生对称性有关。RA与RA受体（RARs）和RAX受体（RXRs）形成的异源二聚体结合，募集含有组蛋白乙酰化酶的共激活剂复合物，引起RA调节基因的转录激活，是胚胎中最早表达功能的信号之一。早年的研究发现RA对FGF8表达的拮抗作用发生在外胚层，这一机制的失败会使过多的FGF8信号传递给相邻的中胚层，导致胚胎体节发育异常，如缺乏ALDH1A2（RA生物合成酶）的脊椎动物胚胎会表现出从左到右的躯体发生去同步化。之后也有研究证实在中胚层中，RA的活性梯度与FGF8及β-catenin的表达梯度相反，当两者的梯度在中胚层细胞中有所交集时，将会激活中胚层中的分割程序（图3）。

图3 RA通路与FGF、Wnt通路信号拮抗以激活中胚层中分割程序（注：RA信号梯度与FGF、Wnt信号梯度在一定范围内交叠时，分节时钟的振荡频率适中，此时将正常启动中胚层中体节的分割程序）

RERE（arginine-glutamic acid dipeptide repeats）是肌萎缩蛋白家族中的一员，其和NR2F2、P300及RARs形成复合物，通过与FGF8信号通路相互作用维持体节的对称性。Vilhais-Neto等发现RA信号通路可缓冲FGF8基因决定左右的功能，维持颈椎体节的双侧对称性，同时RERE和NR2F2在中胚层分裂前的表达与RA信号通路不对称性的重叠在体节对称性调控中有重要作用，该机制的失调可能与人类脊柱的对称性缺陷有关。

近年来Sonoda等通过对DNA微阵列数据的分析发现先天性后凸大鼠模型腰椎中视黄醇代谢途径相关基因的表达水平降低，在该代谢途径中，将视黄醇转化为RA的两种酶ADH1和ALDH1A2的表达均降低，位于该途径下游的RARα和BMP2的表达也下调，表明视黄醇向视黄酸的充分转化对正常骨形成的调节极其重要，也可能是了解CS发病机制的关键因素。

05、其他遗传学因素

随着基因测序等技术的发展，除上述各通路内相关基因外，越来越多基因被认为与CS相关。近年来Lai等分析了67例先天性半椎体患者和125例家系对照的拷贝数变异，并结合全外显子组测序数据来研究CS的遗传病因，该研究肯定了NOTCH2、DSCAM、SNTG1、TBX6这些与脊柱侧凸相关的基因在CS发病中作用的同时，提出DHX40、RASA2、MYSM1等基因在椎体形成中起重要作用，值得在更大的队列中进一步研究和进行功能鉴定。

Hu等的研究也发现参与脊柱分化的关键基因COL27A1的表达在分节不良型CS患者中显著下调，表明其为预测CS发生的因素之一，值得进一步构建动物模型以探究具体机制。Liu等也在一CVM队列中鉴定出CSF1R的罕见变异，并发现突变型CSF1R斑马鱼模型的脊柱畸形率更高，包括半椎体、分节不良、椎弓融合等，表明其突变与CS的发病关系密切。MYH3等位基因的突变也被认为和CVM患者不同的临床表型相关，同时由于MYH3基因的下调常与脊柱肿瘤的发生相关，故有一些研究认为脊柱肿瘤与CS间也存在一定联系。

DNA甲基化参与了许多先天性疾病的发病，Liu等使用全基因组甲基化测序（whole genome bisulfite sequencing, WGBS）技术，从4例半椎体CS患者中提取的DNA里鉴定出343个具有高分化甲基化区域基因（IGHGs等）和222个具有低分化甲基化区域基因（SORCS2、COL5A1、GRID1等），这些基因与MAPK、钙信号通路和轴突引导息息相关，提示区域内DNA甲基化异常可能与半椎体和CS的形成有关。

Yang等发现CS患者血浆中ccfmt-DNA水平明显低于对照组，提示其可预测CS的发生和发展。同时也有许多研究提出了非编码RNA（CircRNAs、MicroRNAs和LncRNAs）通过调节多种生物过程参与CS的发病，值得进一步探索。

除遗传因素外，环境因素如孕期缺氧、维生素缺乏、酒精摄入等也被提出可能与CS的发病相关。许多研究认为其与遗传因素的相互作用增加了CS的风险及严重程度，两者效应的叠加可能导致散发性CS的产生。

01、高海拔及缺氧环境

早在19世纪，缺氧对胚胎脊柱发育的不良影响就已被提出。随着早期胚胎血液循环的发生，胚胎经历了从无氧呼吸到有氧呼吸的转变，神经管和中胚层的代谢比周围组织更加活跃，对缺氧环境更加敏感。动物实验表明，此期暴露于低氧环境中可使胚胎出现包括CS在内的各种脊柱畸形，尽管许多研究发现缺氧可引起CS样表型，但其机制很大程度上仍然未知。

Sparrow等对该领域进行了重要补充，他们的研究证明了缺氧可破坏FGF信号，导致胚胎体节发生暂时性异常，且在小鼠模型中遗传风险与环境风险（短期妊娠缺氧）的结合显著增加了脊椎缺损的外显率和严重程度，提示环境因素可能补充了致病力不足的遗传因素，其两者的相互作用可能为一系列常见的散发性先天畸形的发生机制。之后虽有大量动物模型证实妊娠缺氧可诱发CS，但缺氧对人类CS的临床表型和严重程度的影响尚未见报道，为进一步研究，Hou等收集了120例CS患者并按出生地分为低海拔区（<500m）和高海拔区（>3000m），通过对数据的整理分析发现高海拔地区CS患者症状更加严重，并发肋骨畸形、脊柱内畸形的比例也更高且会影响脊髓的发育，该研究首次报道了高原缺氧环境对骨骼系统、神经系统的影响，进一步强调了生理性缺氧在人类细胞分化和器官发生中的重要作用。

近年的研究也表明，在抽烟、缺氧等环境下，细胞内活性氧（reactive oxygen species, ROS）的水平会急剧上升，由于线粒体DNA（mtDNA）缺少保护性组蛋白和复杂的DNA修复系统，故易受到ROS影响，增加突变的风险，使胚胎发育中细胞能量的产生降低，影响胚胎正常发育。

02、维生素缺乏

维生素A在整个生命周期尤其是胚胎发育中起着重要作用，已有许多研究指出孕期维生素A缺乏会导致胎儿死亡或先天畸形。RA为维生素A的主要活性形式，维生素A缺乏时视黄醛脱氢酶家族（RALDHs）的基因表达下降，影响视黄醛向RA转换，同时胚胎中编码RARs的基因表达也存在不同程度的下降，在异常的RA信号通路影响下胚胎脊柱发育会出现异常，有些则会表现出CS样表型。母代在妊娠期间接受维生素A缺乏饮食的新生大鼠可能会出现不同程度、不同类型的脊柱畸形，而正常饮食的对照组无一例畸形发生，进一步提示了维生素A在胚胎脊柱发育中的重要性。

除维生素A外，维生素B家族的一些成员也被发现与脊柱发育相关。维生素B6为人体内某些辅酶的组成成分，参与多种代谢反应，有研究发现维生素B6缺乏的禽类会发生脊柱侧凸。同为维生素B家族的叶酸在孕期的适量摄入也可防止胎儿发生几乎所有类型的神经管畸形，随着叶酸的使用，CS的发病率也在不断下降。

03、孕期有害物质接触

由于胎儿发育过程中的循环代谢大多通过母体完成，孕期各种有害物质的接触均可通过母体直接或间接作用于胎儿，导致胎儿发育异常。

空气污染的暴露率一直在广泛增加，越来越多的证据表明孕期空气污染的接触可影响胎儿骨骼、心血管系统、免疫系统等的发育，但空气污染所致子代异常的机制仍不清楚。最近的一项研究建立了mRNA-miRNA相互作用的调控网络以探究miRNA在空气污染相关先天性脊柱缺陷中的作用，该团队分别将孕鼠置于PM2.5＞200μg/m3和PM2.5＜50μg/m3的环境中饲养，通过RNA测序发现空气污染可能使miRNA解除对多种生物学过程的调控，从而在CVM的发病中起重要作用。

孕期母亲的酗酒可导致胎儿酒精谱系障碍（fetal alcohol spectrum disorder, FASD），造成胎儿各个系统的发育不良及骨骼、心脏等器官的畸形，既往一项研究发现在8例患有胎儿酒精综合征（FASD的一种）的儿童中，4例患有脊柱侧凸畸形，因此酒精可能在脊柱畸形的发展中起直接作用。

除酒精外，有研究表明孕期丙戊酸和硼酸等化学物质的接触及抽烟时焦油、尼古丁、一氧化碳的吸入会大幅增加胚胎脊柱畸形的发病率，同时也会增加早产及新生儿早期死亡的风险。此外，胎儿出生后长期的高热状态及孕期暴露于过高的环境温度中也会导致胚胎或新生儿“热应激”的出现，抑制体节的正常发育，且该抑制程度与所暴露的温度及时间相关。有研究表明热应激后异常的有丝分裂将影响胚胎神经管的正常发育，增加了胚胎和新生儿肋骨及脊椎发育的缺陷率，与CS密切相关。

CS的确切病因迄今为止尚不明确，现阶段的诸多研究方向为遗传及环境因素等。胚胎分节时钟中的四个主要通路及其相关基因的相互作用构成了主要的遗传因素，环境因素则主要为缺氧、维生素的缺乏及孕期有害物质的接触等。

在CS病因方面，遗传因素和环境因素两者联系紧密，其作用的叠加可增加CS的风险及严重程度，环境因素可能补充了致病力不足的遗传因素，其二者的同时作用可能为散发性CS的主要病因。

近年来随着全基因组数据挖掘等各项技术的不断完善，越来越多可疑的致病基因及信号通路被提出，但仍缺乏定论，现阶段的研究已证实TBX6异常为CS的主要病因之一，约有10%的中国CS患者与TBX6相关，且TBX6相关性先天性脊柱侧凸（TACS）临床表型多为涉及脊柱较低部位的半椎体或蝴蝶椎。

CS分为三型，较多的研究（如TBX6等）涉及Ⅰ型CS，其余有些研究（如SOX9、FBN1等）虽队列中患者多为Ⅱ、Ⅲ型CS，但大多局限于样本量不足未能明确基因具体的作用及与表型间的关联，基因学因素在CS发病及其不同表型间的作用有待今后在更丰富的功能调控实验及在更大队列中进行研究。此外，有关新的遗传标记物（如LncRNA、环状RNA）的研究尚少，其在预测CS发生发展及治疗中的潜在意义需更多的样本加以探究验证。

朱泽章

二级主任医师，教授，博士生导师，南京大学医学与附属鼓楼医院骨科执行主任。国家“百千万人才工程”人选，有突出贡献中青年专家，国务院特殊津贴获得者。

现任中国康复医学会脊柱脊髓专业委员会常委，中国研究型医院学会脊柱外科专业委员会脊柱畸形学组组长，中国医师协会骨科医师分会脊柱畸形学组副主任委员，中国康复医学会骨与关节康复专业委员会脊柱畸形学组副主任委员，中华预防医学会脊柱疾病预防与控制专委会脊柱畸形学组副组长，江苏省医学会骨科学分会副主任委员，南京医学会骨科学分会主任委员等。

获国家科技进步二等奖一项（排名第3），省部级一等奖1项（排名第1），省部级二等奖3项（排名第1）等。

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