三代ALK-TKI洛拉替尼展现全方位优势，纳入医保后助力更多患者“好药先用”！

肺癌一直是我国发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，严重影响着人们的生命安全和生活质量。近些年来，随着基因检测技术的发展和普及，可成药的罕见靶点越来越多，靶向治疗为罕见靶点突变患者带来了高效低毒的治疗新选择。

间变性淋巴瘤激酶（ALK）突变因发生率低被称为“钻石突变”，多款ALK-酪氨酸激酶抑制剂（TKI）已经于国内获批上市，为中国患者带来显著生存获益。近日，在抗肿瘤活性、克服耐药、治疗脑转移等方面都有明显优势的三代ALK-TKI洛拉替尼已纳入医保，药物可及性大大提高，患者迎来了更多生存希望。为了了解洛拉替尼纳入医保后在ALK阳性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者中的应用前景，“医学界”诚邀南昌大学第一附属医院熊建萍教授就此分享个人学术见解及用药感悟，以供学习交流。

靶向治疗成就ALK“钻石突变”，洛拉替尼治疗亚裔患者与全球人群获益一致

熊建萍教授指出：“基因诊断指导下的精准靶向治疗在肺癌中的发展已经超过20年，随着检测技术的发展，越来越多的靶点被发现。其中，ALK融合基因突变在肺癌中的检测发现相对较早， ALK融合基因突变导致的肺癌发病特征为中位年龄53岁左右、通常无吸烟史，这类患者容易出现脑转移、浆膜腔积液等。此外，ALK阳性晚期NSCLC进展较快，对常规的化疗不敏感，在化疗时代，这类患者治疗疗效有限，预后较差。

在ALK-TKI面世之后，ALK融合基因突变才成为如今的‘钻石突变’，相较于化疗，ALK-TKI为ALK阳性晚期NSCLC患者带来了非常惊艳的疗效。但同时我们也看到了在一代ALK-TKI治疗后，原发耐药和继发耐药成为了新的治疗难点。在此背景下，二代、三代ALK-TKI应运而生。

其中最令人鼓舞的就是三代ALK-TKI洛拉替尼，基于全球性、多中心、随机对照III期临床研究CROWN的出色表现，其在亚裔人群中的疗效也得到了广泛关注。在2022年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会公布的CROWN研究中亚裔人群随访时间长达3年[1]，共纳入120例患者（洛拉替尼组59例、克唑替尼组61例）。结果显示，随访36.7个月时，经盲态独立中心（BICR）评估的中位无进展生存期（PFS）尚未达到，3年PFS率为61%，洛拉替尼在亚裔人群中疗效显著。CROWN研究中洛拉替尼治疗亚裔人群与全球人群获益一致，可以为中国患者带来更长生存获益。”

图1. BICR评估的两组PFS数据

洛拉替尼带来高效颅内缓解，打破既往ALK-TKI治疗困境

脑部是ALK阳性晚期NSCLC最常见的转移部位之一，严重影响患者的预后和生活质量。对于这类患者的治疗，熊建萍教授谈道：“ALK阳性晚期NSCLC患者的脑转移发病率非常高，表现为原发的脑转移或者继发的脑转移。在CROWN研究亚裔患者亚组中[1]，基线伴脑转移患者，洛拉替尼组有颅内缓解的患者均达到颅内完全缓解，颅内客观缓解（IC-ORR）率和完全缓解（IC-CR）率均高达73%；克唑替尼组IC-ORR率为20%，IC-CR率为13%。相对克唑替尼，洛拉替尼表现出更为显著的颅内获益。此外，CROWN研究中，亚裔亚组中洛拉替尼组59例患者经过3年随访后，仅1例患者出现颅内进展，且BICR评估的3年颅内无进展率高达98%，颅内进展风险降低97%（HR=0.03）；意向治疗分析（ITT）人群中颅内无进展率为92.3%，颅内进展风险降低92%[2]。洛拉替尼表现出与总体人群一致甚至更优的颅内获益。

图2. BICR评估的洛拉替尼组患者无颅内进展率

通过该研究数据，我们可以看到洛拉替尼在颅内转移的控制方面可带来明显的临床获益，这也是洛拉替尼的特点之一。”

高效低毒，洛拉替尼守护患者用药安全

在临床诊疗的过程中，除了药物疗效以外，安全性同样是医生关注的重点，熊建萍教授分享了她在接诊ALK阳性晚期NSCLC患者时的用药感受：“既往患者使用ALK-TKI时，患者的上消化道症状非常明显，出现了难以接受的胃部烧灼感。因此在用药期间需要进行多重保护和监测，才可以保证患者的用药安全，提高依从性。

如今三代ALK-TKI洛拉替尼进入临床，患者用药时出现的不良反应依然是重点关注内容之一。从目前的临床使用情况来看，洛拉替尼的急性消化系统反应发生率极低，在用药过程中可能出现血脂异常，大多为轻度或中度，患者的耐受性良好，整体安全性可控可管理。总体而言，洛拉替尼具有高效、低毒、不良反应可耐受的特点。

研究显示，洛拉替尼在亚裔人群超3年随访中未出现新的安全性信号，总体不良反应发生率、≥3级不良反应发生率、毒性谱均与全球人群中观察到的数据高度一致[1]。洛拉替尼常见不良事件包括高脂血症、水肿、体重增加、中枢神经系统（CNS）不良事件等，多为1/2级，若发生≥3级以上不良事件，可进行多学科诊疗（MDT）会诊，为患者保驾护航。”

洛拉替尼纳入医保，降低患者长期用药负担

在ALK阳性晚期NSCLC患者的长期治疗过程中，经济压力是难以回避的一个重要问题。为提高药物可及性，惠及更多中国患者，洛拉替尼已经进入新版国家医保药品目录。对于纳入医保后可带来的获益，熊建萍教授提到：“洛拉替尼已经在临床研究层面被证实具有优异疗效，同时长期服用可能带来更好的疗效，这也是靶向治疗的重要特点之一。目前为止，ALK阳性晚期NSCLC患者中位生存时间已经接近10年，伴随而来的问题就是经济负担加重。尤其在需要长期服药的情况下，患者的经济压力更重。如果药物的价格高昂或者没有进入医保，可能会使很多患者‘望而却步’。”

本次洛拉替尼成功纳入医保，十分鼓舞人心。在国内人口基数较大的前提下，目前洛拉替尼的临床需求也十分庞大。洛拉替尼被纳入医保，在减轻患者经济负担的同时，也将为患者提供更多针对性、个体化的临床治疗选择，同时提高基层医院的药物可及性，助力推动肺癌整体患者实现长期生存。”

熊建萍 教授

南昌大学第一附属医院肿瘤中心首席专家

二级教授，主任医师，博士生导师

省政府特殊津贴获得专家，江西省“555”赣鄱英才领军人才

中华医学会肿瘤分会 委员

中国抗癌协会支持治疗专业委员会 副主任委员

中国抗癌协会化疗专业委员会 常委

中国抗癌协会肺癌专委会 常委

中国抗癌协会胰腺癌专委会 常委

中国女医师协会临床肿瘤分会 常委

中国肿瘤临床学会（CSCO） 理事

江西省整合医学学会肿瘤学分会 主任委员

江西省抗癌协会肿瘤化疗专业委员会 任委员

江西省医学会肿瘤分会 副主任委员

江西省医师协会肿瘤分会 副主任委员

学术成果：

发表学术论文 200 余篇，其中以第一作者及通讯作者身份发表 SCI 文章 50 余篇；

2021 年中国抗癌协会科技奖二等奖；2020 年江西省科技进步二等奖；

2016 年江西省科技进步二等奖；

2011 年获江西省高校科技成果二等奖；

2010 年获江西省科技进步奖三等奖；

2009 年获南昌市科学技术进步奖二等奖；

2007 年获江西省科学技术进步奖三等奖。

参考文献：

[1].Zhou Q, et al. 992P. Updated analyses from the CROWN study of first-line lorlatinib vs crizotinib in Asian patients with ALK-positive non-small cell lung cancer.ESMO 2022.

[2].Benjamin J. Solomon, et al. AACR2022, Abstract #CT223.