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达拉非尼联合曲美替尼作为靶向治疗核心用药，用于一例晚期BRAF V600E突变肠癌患者的诊疗经过！

BRAF基因是人类重要的原癌基因之一，其突变以V600E最为常见。BRAF V600E突变存在多种肿瘤中，不同肿瘤突变频率各异，预后较差。随着相应靶向药物的成功获批，精准治疗有望为患者带来显著临床获益。本期“少靶实战荟”将分享一例BRAF V600E突变晚期CRC患者的全程诊疗经过。该病例患者发现时合并腹膜转移，初步使用含铂双药及腹腔热灌注化疗，基因检测明确存在BRAF V600E突变后，换用达拉非尼+曲美替尼+西妥昔单抗三种靶向药物联合治疗，最佳疗效评估达到部分缓解（PR），用药3月后接受结肠癌切除术，术后继续三靶治疗将近2月，此后达拉非尼+西妥昔单抗维持治疗，在近2年的时间内病情得到稳定控制。该病例由山西省人民医院张晓兰教授提供，并邀请山西省人民医院李红霞教授进行点评。

病例简介

▌ 一、基本情况基本信息：男性，72岁。主诉：腹胀伴排便习惯改变1月，腹痛1周。现病史：2019年12月底，患者因“腹胀伴排便习惯改变1月，腹痛1周”于外院就诊，肠镜检查提示“升结肠癌”，遂转至本院就诊治疗。既往史：胆囊切除术后；高血压病3年余，最高为160/100 mmHg，口服“苯磺酸氨氯地平片5mg/日”治疗，血压控制可。个人史：吸烟50年，平均20支/天，近1年3支/天；饮酒史40年，平均50g/日，戒酒1年；对青霉素过敏。家族史：父亲因“胃出血”去世。ECOG评分：1分。入院查体：腹部明显膨隆，右侧腹部压痛，全腹触之质硬，“饼状腹”，双下肢轻度水肿，余无特殊。辅助检查肿瘤标志物：CEA 1.6 ng/mL，CA199＞1000 U/ml，CA125 461.6 U/ml。血/尿/便常规、生化全项：白蛋白36.25g/L，余无明显异常。外院肠镜（2019-12-27）：近回盲部一溃疡性肿物，大小5*5cm，占据肠腔1/2，镜下考虑升结肠癌；结直肠多发息肉（Is型）。病理：升结肠低分化腺癌。

图1.外院肠镜检查所见腹盆部增强CT（2020-1-7）：升结肠近端占位，癌可能（2cm范围），请结合肠镜；伴周围淋巴结肿大，腹盆腔大量积液，壁腹膜不规则增厚，大网膜区软组织病变：种植转移可能；肝脏S3段强化灶（2.1*1cm），建议复查；双肾多发囊肿，部分高密度囊肿（1.3cm）;左侧肾上腺结节（6mm）；前列腺钙化灶；胆囊术后改变；左侧胸腔少量积液，右侧心膈脚区肿大淋巴结。

图2.入院后患者腹部及盆腔CT检查所见入院诊断：1.升结肠低分化腺癌（cTxNxM1c，IVC期）；2.恶性肿瘤腹膜转移；3.营养风险；4.高血压病2级：中危组；5.肾囊肿。▌ 二、治疗经过1.姑息性化疗，待基因检测结果回报2020年1月8日，患者开始首程奥沙利铂+卡培他滨化疗，疗程第8天出现肺部感染、中止用药；后患者于2020年2月1日接受腹腔置管、检测腹水可见异型细胞，并同时接受腹腔热灌注化疗（洛铂50mg）1次，但引流管脱落、患者依从性差，后续未再行治疗。2.三联靶向治疗，初见缓解患者基因检测结果回报为：BRAF V600E突变（比例19.77%），微卫星稳定（MSS），综合考虑，方案确定为达拉非尼+曲美替尼+西妥昔单抗，2022年1月31日开始三靶治疗，2020年3月23日疗效评估为部分缓解（PR，见图3），患者出现的不良事件主要为皮疹、口腔溃疡，予相应对症处理；联合靶向治疗开始7周后因患者皮疹明显，西妥昔单抗剂量减低25%，2020年5月7日疗效评估为疾病稳定（SD）。

图3.联合靶向治疗首次疗效评估时的CT检查结果，并与基线对比3.手术及术后继续靶向治疗此时患者及家属手术意愿强烈，遂在停用联合靶向治疗3周后复查疾病无进展，于2020-5-12行右半结肠切除术，术后行腹腔热灌注化疗（洛铂50mg+5氟尿嘧啶0.8g）2次。术后病理结果回报：右半结肠中分化腺癌，肿瘤退缩分级（TRG）2级，可见多量脉管内瘤栓及神经侵犯；大网膜内片状显微组织增生伴炎性细胞浸润及片状出血；免疫组化结果再度证实BRAF V600E突变。术后2020年5月22日继续接受达拉非尼+曲美替尼+西妥昔单抗三药联合靶向治疗，2020年7月7日调整为达拉非尼+西妥昔单抗两靶治疗，2020年9月因“高位小肠梗阻”行“肠梗阻松解术”，术后自行停止靶向治疗。4.继续联合靶向治疗，PFS近1年2021年3月开始复查发现CA19-9、CA125两项肿瘤标志物出现反弹（具体见图4），但影像学无变化，2021-6-17复查CA19-9、CA125进行性增高，影像学仍无异常，综合考虑恢复达拉非尼+曲美替尼+西妥昔单抗三药联合靶向治疗，仍报告有皮疹出现；2021年10月1日，患者接受循环肿瘤细胞（CTC）检测，查出细胞团共3个，遂自行调整西妥昔单抗用法（300mg，每10天1次→300mg，每月1次）；2021年11月22日，患者自行停用曲美替尼。

图4.患者肿瘤标志物变化情况治疗至2022年5月，患者出现便血症状，外院查PET-CT示横结肠局限肠壁不规则增厚（吻合口处），伴FDG代谢增高，符合结肠癌表现，判断发生PD，PFS约为1年；患者及家属手术意愿强烈，遂再次停用靶向治疗，并于2022年6月8日再次接受横结肠切除术，术后行腹腔热灌注化疗（洛铂50mg+5-FU 0.8g）。此后未再进行抗肿瘤肿瘤，目前仍存活★ 专家点评李红霞教授：双靶点（抗EGFR和抗BRAF）或三靶点（增加抗MEK）是BRAF V600突变晚期CRC重要治疗选择BRAF V600E突变在CRC中的发生率约为5%-12%[1]，多见于右半结肠癌和70岁以上患者[2]，肿瘤易出现腹膜转移[3]，且BRAF V600E突变是提示患者预后较差的不良预后因子[4]。本例患者即符合BRAF V600E突变CRC的上述典型特征，因此在基因检测结果回报后，就应尽量选用疗效较好的个体化治疗方案，以尽可能改善患者预后。MAPK信号通路是EGFR信号传导通路中最重要的一条通路，其中RAS位于上游，BRAF、MEK依次位于下游，它们都是通路调控中的关键蛋白激酶，在肿瘤的增殖、分化、转化及凋亡过程中发挥作用。由于旁路激活的问题，在不同瘤种中，治疗模式所取得的结果差异较大，在BRAF突变型mCRC患者的基础研究中显示双靶点（抗EGFR和抗BRAF）或三靶点（增加抗MEK）阻断均可明显提高抑瘤活性。在一项达拉非尼+曲美替尼的I/II期研究中[5]，招募了43例BRAF突变型mCRC患者，结果显示，两者联合使用客观缓解率（ORR）达到21%，疾病控制率（DCR）68%，中位PFS 3.5月。在另一项Ⅰ/Ⅱ期试验中[6]，142例BRAF V600E突变型mCRC患者随机接受以下药物组合之一：达拉非尼联合帕尼单抗、达拉非尼+曲美替尼+帕尼单抗（三联疗法）或曲美替尼联合帕尼单抗。结果显示，接受达拉非尼联合帕尼单抗治疗的患者中，DCR和ORR分别为90％和10％，中位PFS为3.5个月，中位OS为13.2个月。在接受三联疗法的患者中，DCR和ORR分别为86％和21％，中位PFS为4.2个月，中位OS为9.1个月。在接受曲美替尼联合帕尼单抗治疗的患者中，DCR为55％，未报告PR或CR，中位PFS为2.6个月，中位OS为8.2个月。ANCHOR CRC研究[7]是第一项西妥昔单抗联合BRAF抑制剂康奈非尼及MEK抑制剂比美替尼一线治疗BRAF V600E突变mCRC的前瞻性研究。近一半的患者缓解（47.8%），大多数疾病得到控制（88%），中位PFS为5.8个月，中位OS为17.2个月。BEACON CRC研究[8]则是二、三线多靶联合治疗BRAF V600E突变mCRC的有利证明。这项Ⅲ期研究结果显示三靶（康奈非尼+比美替尼+西妥昔单抗）和双靶治疗组（康奈非尼+西妥昔单抗）均改善患者OS。ORR三靶组为26.8%，双靶组为19.5%，对照组为1.8%。虽然三靶和双靶联合对总生存的改善均非常突出，但考虑到双靶的毒性更小，因此双靶方案更受临床青睐，也得到NCCN、ESMO、CSCO指南的推荐。该例患者一线采用ANCHOR CRC研究的理念（当时尚未出数据），结合中国已经上市的药物，应用达拉非尼+曲美替尼+西妥昔单抗三靶联合治疗，确实较好地控制了患者的病情，为手术创造了条件。术后根据循环肿瘤细胞检测结果动态应用三靶/双靶治疗，为DFS延长打下了基础。目前患者已经存活3年，为治疗BRAF V600突变晚期CRC提供了很好的参考，也期待该方案的适应证尽快在我国正式获批并纳入医保，从而有效改善治疗的可及性，让预后较差的BRAF V600突变晚期CRC患者从治疗中充分获益。 点评专家

李红霞教授

山西省人民医院肿瘤科主任主任医师山西省医学会肿瘤分会副主任委员山西省抗癌协会老年肿瘤专业委员会副主任委员山西省医师协会肠胃外科医师分会MDT专业委员会常委山西省结直肠肿瘤专业委员会常委山西省抗癌协会神经内分泌专业委员会常委山西省化疗委员会常务委员

病例提供专家

张晓兰 教授

山西省人民医院肿瘤科主治医师

山西省抗癌协会老年肿瘤专业青年委员会委员

山西省抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会委员

山西省抗癌协会肿瘤支持治疗专业委员会委员

山西省老年学与老年健康学会中西医结合专业委员会委员

山西省老年医学学会肿瘤热疗专业委员会委员

参考文献：[1]Djanani A,Eller S,Öfner D,et al.The role of braf in metastatic colorectal carcinoma–past,present,and future[J].International Journal of Molecular Sciences,2020,21(23):9001.[2]Luu L J,Price T J.BRAF Mutation and Its Importance in Colorectal Cancer[M]//Advances in the Molecular Understanding of Colorectal Cancer.IntechOpen,2019.[3]Jones J C,Renfro L A,Al-Shamsi H O,et al.Non-V600BRAF mutations define a clinically distinct molecular subtype of metastatic colorectal cancer[J].Journal of Clinical Oncology,2017,35(23):2624-2630.[4]Mauri G,Bonazzina E,Amatu A,et al.The evolutionary landscape of treatment for BRAFV600E mutant metastatic colorectal cancer[J].Cancers,2021,13:137.[5]Corcoran RB,Atreya CE,Falchook GS,et al.Combined BRAF and MEK Inhibition With Dabrafenib and Trametinib in BRAF V600-Mutant Colorectal Cancer[J].J Clin Oncol.2015 Dec 1;33(34):4023-31.[6]Corcoran RB,AndréT,Atreya CE,et al.Combined BRAF,EGFR,and MEK Inhibition in Patients with BRAFV600E-Mutant Colorectal Cancer[J].Cancer Discov.2018 Apr;8(4):428-443.[7]Van Cutsem,Tabernero J,Taieb J,et al.ANCHOR CRC:a single-arm,phase 2 study of encorafenib,binimetinib plus cetuximab in previously untreated BRAFV600E–mutant metastatic colorectal cancer.2021 WCGIC,O-10.[8]Tabernero J,Grothey A,Van Cutsem E.Encorafenib Plus Cetuximab as a New Standard of Care for Previously Treated BRAF V600E–Mutant Metastatic Colorectal Cancer:Updated Survival Results and Subgroup Analyses from the BEACON Study.J Clin Oncol,2021,39:273-284.*此文仅用于向医学人士提供科学信息，不代表本平台观点