Margaret A. Shipp博士是丹娜法伯癌症研究院血液肿瘤科主任、淋巴瘤主席、哈佛医学院教授，被公认为是2024 年淋巴瘤癌症治疗巨头，其研究和贡献改变了淋巴瘤的格局。

在实验室中，Shipp 及其同事发现 Reed-Sternberg 细胞利用 PD-1 通路逃避经典霍奇金淋巴瘤中的免疫检测。此外，染色体 9p24.1 改变与 PD-L1 和 PD-L2 配体丰度的增加有关，支持研究 PD-1 抑制作为经典霍奇金淋巴瘤患者治疗选择的理由。Shipp博士帮助开展了试点研究，调查该患者群体中的免疫检查点抑制剂。

Margaret A. Shipp, MD (图片来源：丹娜法伯癌症研究院官网)

在 PD-1 阻断的初始 1/2 期试验 （NCT01592370） 中，纳武利尤单抗 （Opdivo） 在既往接受过大量治疗的霍奇金淋巴瘤患者 （n = 23） 中引发的总体缓解率 （ORR） 为 87%，包括完全缓解 （CR） 率为 17% 和部分缓解 （PR） 率为 70%。在 13% 没有反应的患者中，所有患者病情稳定。

2 期 CheckMate 205 试验评估了纳武利尤单抗在既往接受过治疗的霍奇金淋巴瘤患者中的疗效。在疾病对既往自体干细胞移植 （ASCT） 无反应且在 brentuximab vedotin （Adcetris） 后复发或无反应的患者 （n = 80） 中，纳武利尤单抗治疗导致 ORR 为 66.3% （95% CI，54.8%-76.4%），包括 CR 和 PR 率分别为 9% 和 58%。

2016 年 5 月，CheckMate 205 的研究结果帮助支持 FDA 加速批准纳武利尤单抗用于治疗 ASCT 和brentuximab vedotin 后复发或进展的经典霍奇金淋巴瘤患者。

Shipp 指出，在复发/难治性霍奇金淋巴瘤患者中，使用第二种 PD-1 抗体 pembrolizumab （Keytruda） 也进行了类似的成功试验。“最近，我们将 PD-1 阻断作为霍奇金淋巴瘤一线治疗的一部分，我们很高兴地看到 PD-1 阻断与一线治疗的结合似乎不仅更有效，而且毒性更小，”Shipp博士说。在更广泛的范围内，Shipp 的工作为各种淋巴瘤患者的风险分类和治疗策略做出了贡献。Shipp 及其同事于 1993 年在《新英格兰医学杂志》上发表了侵袭性淋巴瘤的国际预后指数 （IPI），目前被国际广泛应用。

Shipp的团队长期以来一直对 DLBCL 感兴趣，并且该疾病的已知异质性和各种亚型激发了为该患者群体开发 IPI 的目标，以帮助进行试验设计、风险分层和治疗开发。

“问题是：我们能否理解DLBCL中这种异质性的碱基？当你治疗患者时，你想知道你提出的治疗方法奏效的可能性有多大，这样标准疗法预后不良的患者可能会在更早的时间点选择更新的实验疗法，“她说。“同样，可能使用我们的标准疗法表现良好的患者也不会受到与新疗法相关的风险。”最近，Shipp 及其同事定义了 DLBCL 中公认的临床异质性基于遗传，为特异性靶向治疗提供了框架。

DLBCL 肿瘤可分为五种遗传亚型。Shipp 说，这些基因亚型可以帮助确定可能的治疗靶点，其中一些可以被已经批准用于其他疾病或临床试验的药物抑制。“这些遗传特征也清楚地表明我们要考虑使用靶向药物的组合，因为在 DLBCL 中，基因改变的组合一起发生在特定亚型中，”她说。

该方案采用 RNA 分析按正常 B 细胞发育的阶段对肿瘤细胞进行分类。“受突变干扰的特定基因也可能通过基因拷贝数的变化或染色体重排而改变，这强调了评估所有三种类型的遗传改变的重要性，”Shipp 指出。“最重要的是，我们看到有五种离散类型的 DLBCL，它们根据组合发生的特定类型的遗传改变相互区分。”

Shipp博士的研究重点是大 B 细胞淋巴瘤 （LBCLs） 和霍奇金淋巴瘤的临床和分子异质性。Shipp 博士领导了定义 LBCL 和霍奇金淋巴瘤的分子特征的工作，确定了这些疾病的生物学不同亚群，并表征了相关的合理治疗靶点，包括宿主抗肿瘤免疫反应的调节剂。